PNAS | 中国药科大学丁杨/周建平发现治疗阿尔茨海默病的潜在新策略

β-淀粉样蛋白( Aβ )在中枢和外周池之间的不平衡被认为是阿尔茨海默病( Alzheimer ' s disease，AD )的始动事件。

2023年12月12日，中国药科大学丁杨及周建平共同通讯在PNAS 上在线发表题为“Nasal delivery of polymeric nanoDisc mobilizes a synergy of central and peripheral amyloid-β clearance to treat Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究使用模拟Aβ抗体的盘状的高密度脂蛋白( high-density lipoproteins，HDL-Disc )进行Aβ从中枢到外周分解代谢的定向通量，具有良好的安全性和临床转化潜力。在结构上，HDL-Disc组装体(polyDisc)是通过壳聚糖衍生物聚合制备的。polyDisc经鼻腔给药后，对微酸性的鼻腔微环境做出反应，与粘附在黏膜层的壳聚糖衍生物解聚成无载体HDL-Disc，可逆地打开紧密连接，帮助HDL-Disc穿透嗅觉通路进入大脑。

HDL-Disc捕获Aβ进入小胶质细胞进行中枢清除或将Aβ转运出脑以进行肝脏介导的代偿性分解代谢。对于协同治疗，polyDisc鼻腔给药可有效降低APPswe/PS1dE9转基因AD小鼠脑内Aβ负荷97.3 %和血管Aβ负荷73.5 %，改善神经损伤，挽救记忆缺陷，并提高安全性，尤其是血管安全性。总之，本设计为开发Aβ抗体模拟物以调动中枢和外周Aβ清除的协同作用治疗AD提供了概念上的证明。

阿尔茨海默病( Alzheimer ' s disease，AD )是临床和社会面临的巨大挑战，影响着全球超过5000万人，有限的治疗可以适度延缓认知衰退和缓慢疾病进展。不幸的是，临床药物开发很难产生积极的结果，这突出了对疾病修饰疗法的迫切需求。

尽管AD的确切病因尚未完全阐明，但越来越多的神经生理学和临床证据表明，AD的表现超出了大脑，突出了AD病理的系统性观点。正常情况下，脑内产生的Aβ通过小胶质细胞或蛋白水解酶的中枢降解清除，或通过肝脏和肾脏转运出脑进行外周清除，维持脑内和脑外Aβ的动态平衡。考虑到Aβ清除在AD病理中的进行性损害，有效的中枢Aβ降解一直被认为是抗AD药物开发的有前途的治疗策略。一些用于清除Aβ的化合物已经进入临床试验，但大多数化合物显示出与中枢Aβ清除有关的低效率。随着免疫治疗的疗效逐渐提高，Aβ靶向抗体已被美国食品药品监督管理局( FDA )批准用于AD的疾病修饰治疗，但其安全性仍存在争议。因此，从安全性和有效性两方面考虑，中枢和外周Aβ池之间的紧密相互作用为AD治疗提供了新的见解，将焦点从中枢清除转移到全身Aβ清除。

阿尔茨海默病治疗中用于Aβ全身清除的polyDisc制备和运输示意图（图源自PNAS ）

天然生物活性物质和颗粒物质参与Aβ分解代谢和大脑与外周之间的双向流动。具体来说，高密度脂蛋白( HDL )的动态颗粒以亚型依赖的方式调节Aβ分解代谢，并且新生的盘状的HDL ( HDL-Disc )显示出对加速Aβ清除的最高Aβ结合亲和力。到达大脑后，HDL可能被引流到外周循环，随后在肝脏中积累。HDL的特异性循环途径可以通过将Aβ转运出脑，在Aβ的中枢池和外周池之间建立联系，揭示了外周清除的潜力。从转化的角度来看，HDL产品具有完善的目前用于工业放大的良好生产规范( cGMP )流程和理想的安全性，并已在一些临床试验中得到记录，在人类中具有较高的耐受性。然而，将盘状的HDL递送到大脑是具有挑战性的，不仅因为其血浆半衰期短，还因为它受到血脑屏障( BBB )的限制。为了绕过BBB，鼻腔给药是将生物活性物质直接递送到大脑的首选策略，尽管剂量、相邻上皮细胞之间的紧密连接( TJs )和鼻黏膜纤毛清除是有限的。

该研究设计了一种聚合物盘状的HDL组装体(polyDisc)，用苯硼酸( PBA )接枝的壳聚糖聚合物( CP )包装，它可以以可逆的方式瞬时打开TJs，并为氮硼配位提供HDL缺电子基团- Disc。在鼻腔酸性微环境( ~ pH 6.5 )触发下，polyDisc解聚为CP和HDL-Disc。通过滞留CP，可逆性打开鼻黏膜的紧密连接，帮助载体缺失的HDL-Disc最小尺寸穿过鼻屏障。由于天然的Aβ结合亲和力，模拟HDL-Disc的抗体捕获并将Aβ递送到小胶质细胞进行中枢降解，同时将Aβ运出大脑进行外周清除。这种协同清除Aβ的策略可能为基于Aβ的AD治疗从中枢清除转向中枢和外周( "系统性")清除协同的概念提供了安全性和有效性的证据。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2304213120

转自：“iNature”微信公众号

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