Circulation | 华中科技大学汪道文/李华萍/陈琛发现Ago2通过激活线粒体基因翻译预防糖尿病性心肌病

糖尿病与心血管并发症有关。microRNAs转移到亚细胞细胞器中，以修饰与糖尿病性心肌病有关的基因。然而，作为miRNA机制的核心成员，亚细胞Ago2 (Argonaute2)的功能特性仍然难以捉摸。

2023年12月21日，华中科技大学汪道文、李华萍及陈琛共同通讯在Circulation（IF=38）在线发表题为“Ago2 Protects Against Diabetic Cardiomyopathy  by Activating Mitochondrial Gene Translation”的研究论文，该研究发现Ago2能够通过激活线粒体基因翻译预防糖尿病性心肌病。

该研究发现，糖尿病心肌细胞线粒体Ago2水平降低。线粒体Ago2的过度表达可减轻糖尿病引起的心功能障碍。Ago2募集线粒体翻译延伸因子TUFM，激活电子传递链亚基的翻译，减少活性氧。丙二酰化是Ago2的翻译后修饰，在糖尿病心肌病中减少了Ago2进入线粒体的输入。Ago2丙二醛化是由胞质定位的SIRT3短异构体通过先前未知的去丙二醛化酶功能调节的。

2019年全球糖尿病患病率估计为9.3%(4.63亿人)，预计到2030年将上升至10.2%(5.78亿人)，到2045年将上升至10.9%(7亿人)。心血管并发症占糖尿病死亡人数的80%以上。诊断糖尿病性心肌病需要没有冠状动脉疾病、高血压或任何其他形式的心脏疾病是不现实的，因为糖尿病是与其他心脏疾病的常见合并症。有人建议，糖尿病性心肌病应定义为“不能完全由其他心血管或非心血管原因解释的心脏异常，可能是由糖尿病引起的”。在治疗方面，尽管含钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的抗心力衰竭(HF)治疗可降低2型糖尿病患者心血管死亡或住院心力衰竭的风险，但死于糖尿病相关心力衰竭的风险仍然很高，需要更好地了解糖尿病性心肌病的机制，以制定新的干预策略。

糖尿病性心肌病可能涉及复杂的机制，包括葡萄糖毒性、脂肪毒性、凋亡和坏死细胞死亡升高、Ca2+平衡受损、晚期糖基化终产物(AGEs)交联、线粒体损伤、氧化应激和炎症。线粒体是代谢的中心，最近的数据表明线粒体功能障碍直接导致氧化应激和细胞死亡，从而促进糖尿病性心肌病的发展。线粒体电子传递链(ETC)复合物是线粒体活性氧(mt-ROS)的主要来源。最近的一项研究发现，上调或下调同一ETC亚基类似地增加了活性氧(ROS)，这表明线粒体失衡是导致神经元细胞中ROS产生升高的原因，而不是特定基因功能的改变。然而，糖尿病心肌病线粒体失衡的机制在很大程度上是未知的。

线粒体Ago2在糖尿病性心肌病中的保护作用（图源自Circulation ）

通过关注糖尿病心肌病相关的microRNA (miRNA)，研究发现了许多亚细胞定位miRNA的功能特性。值得注意的是，研究人员报道了在糖尿病中，心脏miRNA易位到线粒体或细胞核，以非规范的方式增强线粒体编码基因的翻译或核编码基因的转录。然而，在临床实践中，靶向亚细胞定位的miRNA是困难的，因为缺乏完善的miRNA亚细胞定位序列。研究发现Ago2 (Argonaute2)是miRNA-RISC (miRNA诱导的沉默复合体)机制的核心成分，在亚细胞片段中存在其他研究也报道了Ago2在亚细胞组分中的定位，表明亚细胞Ago2可能对保持亚细胞细胞器的功能至关重要。此外，Ago2似乎经历了翻译后修饰(PTMs)，一些研究表明，Ago2的磷酸化会影响其在HEK293细胞中的胞质定位和颗粒分布。然而，Ago2在糖尿病性心肌病中的作用以及亚细胞Ago2定位或肌细胞Ago2 PTMs的机制尚不清楚。

该研究发现亚细胞Ago2在小鼠和糖尿病患者的衰竭心脏中被重排。糖尿病诱导Ago2丙二酰化，这是一种新的PTM形式，它直接损害了Ago2转位到线粒体，导致线粒体翻译抑制、ETC复合物失衡和氧化应激。重组腺相关病毒(rAAV)传递的具有特定线粒体定位信号(而非核或细胞质信号)的Ago2能够挽救糖尿病小鼠心功能障碍。总之，该研究揭示了SIRT3-Ago2-CYTB轴将糖毒性与心脏电子传递链失衡联系起来，为开发线粒体靶向治疗糖尿病心肌病提供了新的机制见解和基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065546

转自：“iNature”微信公众号

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