急性淋巴细胞白血病为一种常见的恶性血液肿瘤，生物学特征复杂多样且临床异质性较大。受内在遗传学因素以及外在环境因素等影响，导致原始幼稚淋巴细胞在骨髓、脾脏和淋巴结中恶性克隆增生，最终引起肝脾淋巴结肿大，组织浸润，机体出现贫血、出血等症状，并引起一系列的并发症：如中枢神经系统白血病、脓毒血症等。
2016 年上海血研所对 172 例白血病患者进行转录组测序，发现了新的DUX4、MEF2D以及ZNF384融合的B-ALL亚型（Liu et al, EBioMedicine, 2016）(图1)。蒙国宇团队依托血研所平台，多年来一直以DUX4融合、MEF2D融合以及ZNF384融合的B-ALL发病机制为研究核心，开展了一系列系统性的研究工作。经过多年的努力， 首次从结构生物学角度揭示了致癌融合蛋白IGH::DUX4调控下游靶基因的全新机制（Dong et al, Leukemia, 2018；Dong et al, Leukemia, 2019），以及其驱动的致癌性可变剪接从而诱导白血病发生的分子机制，最终筛选到一系列与预后相关的重要指标，为白血病的临床诊疗提供新方向、新依据（Zhang et al, Cancer Communications, 2021）；在最新的研究中，该团队提出了可以提高可变剪接精准识别的新策略，这将有助于识别疾病发生中的致癌剪接事件（Jiang et al, Briefings in Bioinformatics, 2023）。此外，该团队也系统地研究阐述了MEF2D fusion类型B-ALL的致病机制，主要通过小鼠模型和多学科交叉的技术手段，明确了MEF2D-HNRNPUL1融合蛋白是白血病致癌驱动因素，初步探索了传统化疗药物联合靶向HDAC9抑制剂进行治疗，将有望改善MEF2D融合B-ALL患者临床治疗效果的可能性（Zhang et al, Blood, 2022）（图一)。这些深入研究不仅为阐述白血病的发病机制提供了丰富的数据支持，还为未来开展药物筛选和临床靶向治疗提供了夯实的理论基础。
图一. (A) DUX融合、MEF2D融合以及ZNF384融合在急淋中占比；(B) 课题组研究进展轴线图。
2023年12月19日，蒙国宇教授团队在《Clinical and Translational Medicine》期刊发表了题为“Transcription factor 12 mediated self-feedback regulatory mechanism is required in DUX4 fusion leukemia”的研究论文，这使得课题组在急性B淋巴细胞白血病的机制研究领域又迈出了新的一步。
在此项研究中，蒙国宇团队以IGH::DUX4驱动的急性B淋巴细胞白血病为研究对象，聚焦于转录因子12（TCF12）在此类型白血病发生发展中的关键作用。通过对患者临床样本和白血病细胞系样本的ChIP-seq和RNA-seq数据进行整合分析，并运用多种实验手段，揭示了TCF12与IGH::DUX4的协同作用机制 (图二)。
图二. (A) DUX4融合类型B-ALL患者中TCF12存在高表达；(B) 整合ChIP-seq和RNA-seq数据发现TCF12与IGH::DUX4在基因组上存在协作。
研究结果显示，IGH::DUX4的靶基因TCF12可能是这一类型白血病的重要辅助因子。IGH::DUX4与TCF12的共表达显著增强了DUX4驱动的转录激活活性。TCF12的敲低和基因敲除显著降低了白血病细胞中IGH::DUX4驱动的靶基因转录激活。在TCF12敲除细胞中，基于AI的结构预测和互作分析发现：TCF12上参与相互作用氨基酸的突变会严重削弱TCF12与IGH::DUX4之间的相互作用和协同转录活性(图三)。值得关注的是，TCF12-IGH::DUX4相互作用界面的破坏，会导致IGH::DUX4驱动的白血病细胞存活受损，并呈现对化疗的敏感性(图4)。这一研究结果揭示了TCF12介导的正向自反馈调控机制在IGH::DUX4白血病中的重要性，为该特定类型的白血病的治疗开辟了新的药物靶点。
图三. (A) TCF12敲除后DUX4融合引起的异常转录被抑制；(B) TCF12敲除后药敏实验研究。
蒙国宇团队的研究不仅深化了对IGH::DUX4白血病的理解，同时DUX4-TCF12复合物结构也为开发针对此类白血病的特效药提供了理论和实践基础。
上海交通大学医学院附属瑞金医院蒙国宇教授、胡伟国教授、复旦大学脑科学转化研究院青年副研究员张浩为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后李智慧、硕士生姜明昊、博士生王俊飞、硕士生卓芷仪为论文的共同第一作者。该工作得到了上海市科委基础重点项目、国家自然科学基金、“上海市教委高峰临床医学资助项目”、“上海高等学校特聘教授（东方学者）项目”等基金的支持。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1514
参考资料：
1. Liu YF, Wang BY, Zhang WN, et al. Genomic Profiling of Adult and Pediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. EBioMedicine. 2016:173-183.
2. Li JF, Dai YT, Lilljebjörn H, et al. Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(50):E11711-e11720.
3. Dong X, Zhang W, Wu H, et al. Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation. Leukemia. 2018;32(6):1466-1476.
4. Zhang H, Cheng N, Li Z, et al. DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) are required for oncogenic splicing in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1116-1136.
5. Jiang M, Zhang S, Yin H, Zhuo Z, Meng G. A comprehensive benchmarking of differential splicing tools for RNA-seq analysis at the event level. Brief Bioinform. 2023;24(3).
6. Zhang M, Zhang H, Li Z, et al. Functional, structural, and molecular characterizations of the leukemogenic driver MEF2D-HNRNPUL1 fusion. Blood. 2022;140(12):1390-407.
7. Li Z, Jiang M, Wang J, et et al. Transcription factor 12-mediated self-feedback regulatory mechanism is required in DUX4 fusion leukaemia. Clin Transl Med. 2023;00:e1514. https://doi.org/10.1002/ctm2.1514.
蒙国宇教授博士后招收简章
学科介绍
上海血液学研究所和医学基因组学国家重点实验室是上海高校“高峰”“高原”学科建设的排头兵，是转化医学的前沿。上海血液学研究所自成立以来，经过几代科研工作者的努力，在白血病基因产物靶向治疗、白血病发病原理和血液恶性疾病的系统生物学研究方面取得了一系列重要突破。在上世纪80年代，成功地应用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，并阐明其诱导分化治疗的分子机制。90年代，更以现代的医学理念，重新解析了利用传统中药砷剂，对白血病进行“以毒攻毒”的治疗方案的分子基础。在国际上首次提出了维甲酸和砷剂联合治疗急性早幼粒细胞白血病的方案（又称“上海方案”），完全缓解率达到90%以上，更为重要的是使五年无病生存率达到90%以上，使APL成为第一个可治愈的成人髓性白血病。
导师介绍
蒙国宇，教授，博士生导师，东方学者特聘教授，教育部“新世纪人才”，医学基因组学国家重点实验室/国家转化医学中心课题组组长。蒙国宇团队紧紧围绕白血病发病原理的核心科学问题—“融合基因如何诱导白血病的发生发展”，开展白血病的基础和临床转化研究，阐明了PML-RARA、DUX4-IGH、MEF2D-HNRNPUL1等致癌融合基因在恶性血液肿瘤发生发展中的作用及其分子机制。并在此基础研究上开发了“化疗+组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂帕比司他”的新型靶向治疗手段，并筛选出一批新的预后分子标记物。近年来以第一通讯作者身份先后发表在《Trends in Cancer》（2）、《Blood》(2)、《Nature Communications》(5)、《Leukemia》(2)、《EMBO J》(2)等国际期刊发表论文>40篇，他引>2000次。以第一完成人身份获得了中华医学科技奖、华夏医学科技奖、上海医学科技奖（2）。在教书育人方面，还取得了喜人的成绩：共培养博士后5人出站。博士生/硕士生25人（毕业10人）。5人获得国家自然基金青年项目，5人获优秀毕业生或优秀毕业论文提名。
课题组主要研究内容
在国家自然科学基金、上海市教委、上海市科委、教育部新世纪优秀人才支持计划等多个项目支持下，研究包括：1. 以PML核体亚细胞器为核心的抗肿瘤新策略研究；2. 急性B淋巴细胞白血病致癌蛋白MEF2D-fusion的发病机制研究；3. DUX4-IGH融合蛋白诱导急性B淋巴细胞白血病的发病机制研究；4. 白血病靶点蛋白PML-RARα等的结构和功能研究；5. mRNA疫苗的基础和临床转化研究。
代表性论著
1. Transcription factor abnormalities in B-ALL leukemogenesis and treatment.Trends Cancer. 2023 Oct;9(10):855-870.
2. Functional, structural and molecular characterizations of the leukemogenic driver MEF2D-HNRNPUL1 fusion.Blood. 2022 Sep 22;140(12):1390-1407.
3. DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2(RAG1/2) are required for oncogenic splicing in acute lymphoblastic leukemia.Cancer Communitions. 2021. doi:10.1002/cac2.12234.
4. B1 oligomerization regulates PML nuclear body biogenesis and leukemogenesis.Nature Communications. 2019. 10.1038/s41467-019-11746-0.
5. RING tetramerization is required for nuclear body biogenesis and PML sumoylation.Nature Communications. 2018. doi: 10.1038/s41467-018-03498-0.
博士后招收主要研究方向及要求
研究方向：
1. 急性髓系/淋系白血病的结构生物学、分子机制和临床转化研究
2. mRNA疫苗的基础和临床转化研究
要求：具备生物化学、细胞/分子生物学、血液学等领域的教育与研究背景；有志从事白血病的结构生物学和临床转化、mRNA疫苗研究；以第一作者在相关领域的高水平期刊发表过研究论文。
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