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乳酸化是一种乳酸诱导的翻译后修饰，以其在表观遗传调控中的作用而闻名。

2023年12月20日，同济大学袁健团队在Cell 在线发表题为”Metabolic regulation of homologous recombination repair by MRE11 lactylation“的研究论文，该研究证明了一个重要的同源重组(HR)蛋白MRE11在K673位点被CBP乙酰转移酶乳酸化，以响应DNA损伤，并依赖于后者的ATM磷酸化。MRE11的乳酸化促进其与DNA结合，促进DNA末端切除和HR。在患者来源的异种移植物和类器官模型中，抑制CBP或LDH可下调MRE11的乳酸化，降低HR，并增强肿瘤细胞的化疗敏感性。

一种特异性阻断MRE11乳酸化的细胞穿透肽抑制HR并使癌细胞对顺铂和PARPi敏感。这些发现揭示了乳酸化作为HR的关键调节因子，为细胞代谢与DSB修复的联系方式提供了新的见解。该研究结果还暗示Warburg效应可以通过增强HR来赋予化疗耐药，并提出了一种针对MRE11乳酸化的潜在治疗策略来减轻这种影响。

Warburg效应，也被称为有氧糖酵解，是大多数癌症的代谢特征。它涉及到一个过程，在这个过程中，尽管癌细胞中存在氧气，但仍会产生大量乳酸。中间代谢物乳酸是由丙酮酸在癌细胞中乳酸脱氢酶(LDH)催化的反应中产生的，已知在促进肿瘤细胞增殖、转移性传播和免疫抑制的各种细胞过程中起关键作用。然而，其在癌细胞中的非代谢功能在很大程度上仍然未知。最近，Zhang及其同事报道了乳酸除了代谢功能外，还诱导了一种以前未知的翻译后修饰(PTM)，称为乳酸化，组蛋白赖氨酸残基的乳酸化作为一种调节基因转录的表观遗传修饰。然而，在很大程度上仍然不清楚乳酸化在蛋白质中的功能。

维持基因组的完整性对于确保遗传物质在世代之间的忠实传递至关重要。内源性和外源性DNA损伤和DNA复制错误是基因组不稳定的主要来源。双链断裂(DSBs)是最有害的DNA损伤形式，对基因组的不稳定性构成巨大威胁。DSB修复缺陷与多种疾病有关，包括癌症、神经系统疾病、生长迟缓和免疫缺陷。目前的模型表明，DSB的修复主要有两种途径：非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。

NHEJ直接将断裂的末端结合在一起，这意味着它比HR更快，但容易出错，并可能引入大量突变与贯穿整个细胞周期的NHEJ不同，HR主要发生在S期和G2期，因为它需要同源模板。因此，HR是DSB修复的无错误机制。HR的关键初始步骤之一是损伤DNA的末端切除，从而产生合适的单链DNA。在哺乳动物中，末端切除由MRE11(减数分裂重组11)/RAD50/NBS1(Nijmegen breakage syndrome 1)(MRN)复合物启动，然后由CtIP (c -末端结合蛋白相互作用蛋白)的磷酸化形式促进。MRN复合体是一个多功能复合体，在DSB的感知、处理和修复中起着关键作用。

文章模式图（图源自Cell ）

MRE11是MRN复合物的核心组分，同时具有核酸内切酶和3 ' -5 '外切酶活性。MRE11含有两个DNA结合域(DBDs)，使其能够结合单链DNA (ssDNA)和双链DNA (dsDNA)。在DSBs后，MRE11被加载到DSBs位点上，并与CtIP合作切割DNA，启动末端切除。远程广泛的DNA切除随后由外切酶EXO1和DNA2完成。由此产生的ssDNA被复制蛋白A (RPA)快速包裹和保护，然后被RAD51重组酶取代，形成核丝，这对同源性的产生和HR过程的后续步骤至关重要。越来越多的研究表明，过度激活HR是癌症化疗耐药的主要驱动因素。代谢异常是癌细胞的一些最突出的特征。癌细胞中最著名的代谢变化是Warburg效应，它的定义是即使在氧气充足的情况下糖酵解也显著增加。然而，HR是否受到Warburg效应的调节，目前尚不清楚。

该研究证明了乳酸化调节HR。从机制上讲，MRE11在DNA损伤后发生乳酸化。CBP在K673位点催化MRE11的乙酰化，该位点位于其第二个DBD上。MRE11的乳酸化在调节MRE11 DNA结合能力和随后的DNA末端切除中发挥关键作用。高MRE11乳酸化促进肿瘤细胞的HR和化疗耐药。此外，研究人员设计了一种细胞穿透肽(CPP)来靶向MRE11 K673的乳酸化。该肽对MRE11 K673的乳酸化有明显的抑制作用，并损害HR，从而促进癌细胞对化疗的敏感性。综上所述，该研究结果表明MRE11的乳酸化促进HR，靶向MRE11的乳酸化可能是克服癌症化疗耐药的有效策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01276-X#%20

转自：“iNature”微信公众号

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