MMR | 陆军军医大学王军平/杜长虹团队揭示巨核细胞生成高反应性血小板的新机制

血小板由骨髓成熟巨核细胞产生，其数量和功能是决定机体止血与凝血功能的关键因素。在机体受到细胞毒性刺激时，如中毒、感染、化疗、放射损伤等，血液循环中的血小板数量会快速减少，导致出血的发生风险显著升高。然而，血小板数量减少时机体并不会自发性出血。同时，近年来研究发现，在放射损伤、化疗或感染时，血小板减少却和血栓形成风险增加密切相关。尤其在放射损伤后，尽管血小板数量已严重减少，血栓症却是死亡的主要原因之一。这些现象提示，在细胞毒性损伤导致血小板数量减少时，血小板功能可能会出现代偿性增强，以避免出血的发生，但由此可能会促发血栓形成。然而，细胞毒性损伤后血小板功能的变化特点及其发生机理目前尚不清楚。

2023年12月19日，陆军军医大学王军平/杜长虹团队在Military Medical Research 发表了题为“Apoptosis-resistant megakaryocytes produce large and hyperreactive platelets in response to radiation injury”的研究论文，该研究首次揭示了放射损伤后骨髓巨核细胞产生大体积和高反应性血小板的作用与机制。

这项研究以放射损伤诱导的血小板减少症小鼠模型为研究对象，系统探讨了放射损伤后血小板数量和功能的时序变化特点。研究发现，放射损伤后小鼠外周血血小板数量迅速减少，并伴随血小板体积增大与反应性增强。在骨髓中，尽管大部分骨髓细胞包括巨核祖细胞在受照后大量凋亡，但成熟巨核细胞仍然存活并产生大体积和高反应性血小板。Bcl-xL抗凋亡蛋白和BAX/BAK促凋亡蛋白是决定线粒体外膜通透性和凋亡启动的主要因素。进一步研究发现，巨核细胞成熟过程中Bcl-xL表达上调和BAX/BAK表达下调是导致成熟巨核细胞放射损伤耐受性的内在原因。

有趣的是，由于Bcl-xL和BAX/BAK的表达特点，成熟巨核细胞在受照后虽然不发生凋亡，但却有一小部分线粒体外膜通透性升高，也就是发生了minority MOMP. Minority MOMP致使线粒体DNA释放到胞浆中，并通过激活cGAS-STING通路引起成熟巨核细胞分泌IFN-β。IFN-β自分泌诱导成熟巨核细胞内GTP酶GBP2表达上调，进而可能通过重排细胞骨架引起大体积和高反应性血小板的产生。然而，成熟巨核细胞内线粒体健康是受到严格调控的，放射损伤诱导的自噬增强会清除透化的线粒体，以限制放射损伤后线粒体DNA的释放以及下游cGAS-STING通路的活化。

这些研究结果拓展了人们对巨核细胞固有免疫功能以及细胞毒性损伤时血小板生成调控的认识。由于衰老、慢性病等常伴随线粒体损伤和血小板反应性升高，该研究还可为衰老/慢性病相关血栓性疾病的防控提供新思路。

原文链接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-023-00499-z

转自：“iNature”微信公众号

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