Circ Res | 首都医科大学孙婷怡/石汉平等合作发现年龄诱导的琥珀酸盐积累促进心脏纤维化

年龄相关性心脏纤维化是心力衰竭的危险因素，也是心脏衰老的标志。然而，与年龄相关的心脏纤维化机制尚不清楚。缺血和缺氧是衰老过程中不可避免的事件，是线粒体功能障碍和代谢改变的直接原因。

2023年12月19日，首都医科大学孙婷怡、石汉平、中国人民解放军第252医院曹雪滨共同通讯在Circulation Research（IF=20）在线发表题为“Age-Induced Accumulation of Succinate Promotes Cardiac Fibrogenesis”的研究论文，该研究发现年龄诱导的琥珀酸盐积累能够促进心脏纤维化。该研究证明衰老促进纤维生成和舒张功能障碍，这与心脏成纤维细胞活化和细胞凋亡抵抗有关。琥珀酸盐水平与老年小鼠和人的舒张功能障碍和心脏纤维化相关。在功能上，琥珀酸促进成纤维细胞活化和细胞凋亡抵抗，从而加重年轻和老年小鼠心脏纤维化的形成。这归因于琥珀酸盐通过琥珀酸受体SUCNR1刺激PKM2二聚化的能力。此外，二聚体PKM2易位到细胞核和线粒体，分别促进成纤维细胞活化和细胞凋亡抵抗。

细胞核中积累的PKM2与HIF-1α相互作用，增加HIF-1α的DNA结合和成纤维基因的表达，导致成纤维细胞活化。在线粒体中，累积的PKM2在T93磷酸化VDAC1，并通过促进SYVN1为基础的E3连接酶与VDAC1的结合而增加VDAC1的降解，这与增加的细胞凋亡抵抗和纤维化持久性有关。总之，该研究发现二甲双胍靶向琥珀酸积累可以抑制小鼠成纤维细胞活化和细胞凋亡抵抗，这是控制年龄相关性心脏纤维化和舒张功能障碍的潜在策略。

由于全球预期寿命的延长，全球老龄化人口正在迅速增长。预计到2050年，中国人均预期寿命将达到82岁。到2035年左右，中国将进入严重老龄化阶段，老年人口(60岁及以上)占总人口的比例将超过30%。心力衰竭是与衰老有关的最使人衰弱的疾病之一，也是疾病发展的一个独立因素在老年人中，心功能不全的主要表现为射血分数(HFpEF)保持不变或收缩功能正常，这更可能是由心脏纤维化的发展引起的与年龄相关的心脏纤维化正变得越来越普遍，并没有特异性的治疗方法来治疗纤维化相关的心室僵硬和舒张功能障碍。因此，为了治疗年龄诱导的心脏纤维化和舒张功能障碍，必须探索新的治疗靶点。

维持心脏的机械性能在很大程度上取决于ECM(细胞外基质)组成，特别强调源自成纤维细胞和肌成纤维细胞的胶原合成的平衡调节。同时，随着年龄的增长，心肌中活性氧的产生增加，抗氧化防御能力下降，心肌氧化应激显著加重，导致细胞结构和功能明显受损。值得注意的是，除了纤维化区域的成纤维细胞激活外，获得细胞凋亡抗性有助于维持成纤维细胞的活性状态，特别是在高氧化应激下，这导致了纤维化的持续。因此，抑制成纤维细胞转化，靶向肌成纤维细胞的细胞凋亡可以作为一种治疗策略来改善与年龄相关的心肌纤维化和舒张功能障碍。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

心脏是血液供应最多的器官。组织学上，毛细血管分布在每个心肌细胞周围，表明心肌细胞主要依赖有氧代谢，对缺血和缺氧特别敏感，然而，缺血和缺氧是衰老过程中不可避免的事件，可以通过线粒体质量控制系统的失调直接导致线粒体功能紊乱，影响能量代谢。鉴于氧和血液供应与心肌代谢水平紧密耦合，代谢中间体可能在心脏纤维化和心力衰竭中发挥作用；然而，到目前为止，这种解释在很大程度上被忽视了。

该研究表明，靶向代谢失调对治疗与年龄相关的心脏纤维化和舒张功能障碍具有重要意义。进一步证明了琥珀酸盐通过促进PKM2二聚化诱导成纤维细胞活化和细胞凋亡抵抗的新机制。琥珀酸盐可能在年龄相关性心脏纤维化和舒张功能障碍的发病机制中发挥关键作用，并可作为心脏衰老的潜在生物标志物。在小鼠中，抑制SUCNR1-PKM2二聚化轴足以减轻心脏纤维化和舒张功能障碍。因此，抑制琥珀酸盐的生成或阻断其下游作用可能是减缓心脏衰老的一种有前景的新策略。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323651

转自：“iNature”微信公众号

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