Cell Metabolism | 中山大学施松涛等团队合作发现细胞凋亡释放硫化氢抑制Th17细胞分化

成年人每天有超过500亿个细胞发生凋亡以维持免疫稳态。硫化氢(H2S)也是保护免疫应答功能所必需的。然而，细胞凋亡是否调控H2S的产生尚不清楚。

2023年12月18日，中山大学施松涛及中科院生物物理所陈畅共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation”的研究论文，该研究发现凋亡缺陷的MRL/lpr (B6.MRL-Faslpr/J)和Bim-/- (B6.129S1-Bcl2l11tm1.1.Ast/J)小鼠在Th17细胞异常分化的同时，H2S水平显著降低，这可以通过额外的H2S来挽救。此外，凋亡细胞和囊泡(apoVs)表达关键的H2S生成酶，产生大量的H2S，表明凋亡代谢是H2S的重要来源。

从机制上讲，H2S巯基化硒蛋白F (Sep15)促进信号转导因子和转录激活因子1 (STAT1)磷酸化，抑制STAT3磷酸化，从而抑制Th17细胞分化。综上所述，该研究揭示了凋亡在维持H2S稳态中的未知作用，以及H2S通过Sep15C38的巯基化调节Th17细胞分化的独特作用。

成年人每天因细胞凋亡损失500-700亿个细胞，细胞凋亡在维持组织稳态中起着关键作用越来越多的实验证据表明，细胞凋亡紊乱可引起多种异常，如自身免疫性疾病、衰老和癌症。细胞凋亡缺乏可促进炎性淋巴细胞分化，从而加剧免疫功能紊乱和疾病进展。然而，细胞凋亡缺乏如何促进免疫反应的生理病理过程的细节尚不完全清楚。近年来的研究表明，凋亡细胞可以释放代谢物，发挥一定的生理功能。

硫化氢(H2S)是一种内源性气体递质，在调节组织稳态中也起着关键作用。在哺乳动物中，H2S由l-半胱氨酸通过三种酶合成，即胱硫氨酸β合成酶(CBS)、胱硫氨酸γ-裂解酶(CSE)和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)。H2S可以通过蛋白质巯基化过程诱导细胞变化，这是一种蛋白质翻译后修饰通过将靶蛋白半胱氨酸残基中的硫醇-SH基团转化为氢过硫化物- SSH基团，可以修饰蛋白质的结构和功能。之前的研究表明，内源性H2S对维持免疫稳态至关重要，H2S缺乏与T细胞相关的免疫疾病有关。由于细胞凋亡缺乏和H2S缺乏都可导致严重的免疫紊乱，研究人员假设细胞凋亡过程可能与内源性H2S的产生有关。

凋亡缺乏与系统性红斑狼疮(SLE)密切相关，SLE表现为循环和组织中Th17细胞数量显著增加。Th17细胞的浸润引起组织炎症和器官损伤。抑制SLE患者Th17细胞的分化和存活是一种很有希望的减轻炎症损伤和延缓疾病进展的方法。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

凋亡囊泡(apoVs)是凋亡细胞释放的代谢性细胞外囊泡(EVs)。ApoV从其母细胞继承各种成分，包括 DNA、RNA、蛋白质和脂质，它们可以调节其受体器官和组织。此外，之前的研究表明，间充质干细胞(MSCs)和T细胞都有产生H2S的能力。然而，目前尚不清楚EVs是否能继承其亲本细胞产生H2S的能力。

该研究发现细胞凋亡是维持内源性H2S稳态所必需的。H2S通过硒蛋白F在C38位点的巯基化抑制Th17细胞的异常活化(Sep15C38)。此外，apoVs还继承了亲本细胞的H2S生成能力。这些数据揭示了先前未知的凋亡细胞和apoVs产生H2S的特性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00444-8

转自：“iNature”微信公众号

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