Science Advances | 南开大学赵强/李宗金等合作发现一氧化氮的细胞内释放增强了间充质干细胞治疗心肌梗死的疗效

干细胞疗法，尤其是采用自体间充质干细胞（MSCs）的治疗策略，已经成为治疗各种疾病的一种临床可行的方法。不幸的是，来自糖尿病患者的MSCs的质量较差，这在很大程度上影响了治疗效果。

2023年11月29日，南开大学赵强，李宗金及首都医科大学高霏共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Intracellular delivery of nitric oxide enhances the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cells for myocardial infarction”的研究论文，该研究展示了与健康对照组相比，糖尿病患者MSCs的基因表达受到不同调控。然后，作者通过基因工程的方法使MSCs能够催化一氧化氮（NO）的前药以在细胞内释放NO。

与细胞外的NO转化相比，细胞内NO释放有效地延长了MSCs的存活时间并增强了它们的旁分泌功能，这在体外和体内实验中得到了证实。经过进一步验证，改良后的MSCs通过细胞内NO释放在小鼠和大鼠心肌梗死模型中显示出增强的治疗效果，并且已经尝试了符合临床要求的细胞给药方案。

间充质干细胞（MSCs）是一类具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞。它们广泛分布在全身，发挥着多种作用，包括组织再生、免疫调节和血管生成。然而，干细胞治疗面临的一个重要挑战是移植后干细胞的低存活率，这与细胞的非特异性寻址和损伤部位的缺血/缺氧有关。此外，移植的干细胞在病理环境中无法充分发挥其旁分泌效应，这严重限制了干细胞的临床应用。

MSCs的促血管生成功能是治疗缺血性疾病的关键因素。一般来说，MSCs通过分泌细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGFβ）和基本成纤维细胞生长因子（bFGF），刺激缺血组织中的局部血管生成，诱导内皮细胞形成管状结构。此外，MSCs还可以招募外周细胞和平滑肌细胞，促进新血管生成。最近的研究还报道了MSCs通过直接分化为内皮或平滑肌细胞参与血管构建的情况。

一氧化氮（NO）的细胞内传递提高了工程化间充质干细胞（eMSCs）在大鼠心肌梗死（MI）模型中的治疗效果（

源自Science Advances ）

作为一种重要的信号分子，一氧化氮（NO）通过抑制血栓形成和促进血管生成来在维持血管稳态中发挥至关重要的作用。近来，人们越来越关注NO对干细胞的调节作用，因为它具有多种生物学功能。NO可以通过调节细胞周期蛋白和有丝分裂受体的活性以及它们的下游途径，来调控干细胞的增殖。另一方面，NO可以通过调节血管生成细胞因子和免疫调节因子的表达，改善干细胞的旁分泌表现。

NO可以通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）、鸟苷酸环二磷酸（cGMP）和其他信号通路调控干细胞的分化行为。因此，NO释放生物材料已被用作干细胞的传递载体，以增强它们的存活并调控旁分泌功能。然而，NO是一种气体分子，容易扩散且具有较高的不稳定性。此外，NO的生理功能是剂量依赖性的，过量的NO常常导致明显的细胞毒性。因此，通过调整其释放曲线来优化NO的有益效果，以增强干细胞的治疗效果，应该引起注意。

基于“碰撞和孔”化学生物学原理，该研究设计并制备了一种酶-前药传递系统，在两种不同的缺血性疾病模型中实现了NO在病变部位的靶向释放。在这里，MSCs通过基因转染进一步进行修饰，以表达一个催化酶（A4-β-GalH363A）。使用注射用透明质酸（HA）水凝胶作为载体移植了改良的MSCs（eMSCs），同时通过尾静脉注射NO前药，以实现由eMSCs中的酶催化控制释放NO。评估了与外源NO传递结合的MSCs的治疗效果在小鼠和大鼠心肌梗死（MI）模型中进行了评估，重点比较了两种不同NO给药方法（细胞内或细胞外）的治疗效果，并进一步探讨了其心肌保护效应的潜在机制。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi9967

转自：“iNature”微信公众号

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