Cell Metabolism | 西北农林科技大学吴江维等合作发现生酮饮食引起体重减轻的潜在机理

生酮饮食(KD)已被推广为一种肥胖管理饮食，但其潜在机制尚不清楚。

2023年12月5日，西北农林科技大学吴江维及空军军医大学李晓苗共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss”的研究论文，该研究表明，KD降低了人类、猪和小鼠的能量摄入和体重，并伴有循环生长分化因子15 (GDF15)的升高。

在GDF15-或其受体GFRAL缺乏的小鼠中，KD的这些作用消失了，这表明GDF15-GFRAL信号在KD介导的体重减轻中发挥了重要作用。饲喂KD后肝细胞Gdf15 mRNA水平升高，AAV8敲低Gdf15消除了KD对小鼠肥胖的控制作用，证实了Gdf15产生的肝脏起源。研究发现KD激活肝脏Pparγ，其直接结合Gdf15的调控区域，增加其转录和产生。肝脏Pparγ敲除小鼠显示血浆GDF15水平低，KD的肥胖管理作用显著减弱，这可以通过肝脏GDF15过表达或重组GDF15给药来恢复。总的来说，该研究揭示了一种以前未被探索的Gdf15依赖性机制，它是KD介导的肥胖管理的基础。

肥胖流行病增加了代谢性疾病、心血管疾病甚至癌症的健康负担，影响到全世界9亿多人。因此，它是对人类健康的巨大威胁，也是公共卫生系统的沉重负担。由于对身体活动和抗肥胖药物安全性的干预效果不理想，饮食改变已被提出作为一种有效的策略和肥胖管理的基石。在过去的几十年里，大量的研究人员致力于探索肥胖控制饮食，如在不同碳水化合物、蛋白质和脂肪水平下的常量营养素组成，以及间歇性禁食等卡路里限制，然而，对于肥胖管理来说，并没有一个放之四海而皆准的饮食。为个人量身定制饮食建议和优化依从性是很重要的。生酮饮食(KD)是一种高脂肪、充足蛋白质和极低碳水化合物(或无碳水化合物)的饮食，已成为肥胖管理的另一种选择。

KD已被确立为治疗难治性癫痫的一种成功的饮食方法，并在过去十年中迅速引起了研究的关注。增加循环酮体，可作为葡萄糖的替代能源这种“代谢酮症”的状态类似于禁食状态。因此，KD是一种对禁食的妥协。在小鼠实验中，KD已被证明可以降低血糖，提高胰岛素敏感性，甚至可以延长寿命和“健康寿命”。在人类中，自20世纪70年代以来，KD已被用于减少癫痫患者的癫痫发作。目前，KD正在评估多囊卵巢综合征、多囊肾疾病、慢性疼痛、神经退行性疾病、流感病毒感染、肿瘤生长和癌症，以及作为普通个人或训练有素的运动员的营养方法。在这些多功能功能中，KD对肥胖管理的有益作用已经引起了大量的关注和许多追随者，但其潜在机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子β（TGF-β）超家族的独特成员，在1990年代后期由多个实验室首次表征。据报道，在广泛的细胞应激(例如肥胖、心脏和肾衰竭、慢性肝病和各种癌症)和线粒体疾病中，GDF15的循环水平显著升高，在这些疾病中，GDF15被广泛认为是一种有用的生物标志物。GDF15的表达可以在多种组织(如肝、肾、肠和胎盘)中被诱导，以响应各种不同的刺激。GDF15在致肥条件下通过转基因过表达或给药可改善代谢参数，促进其成为预防和治疗肥胖的新靶点。其同源受体GFRAL于2017年底同时独立被发现这些突破性的发现激发了探索GDF15调控及其在肥胖治疗中的应用的热情。GDF15的一个特征是抑制食物摄入。研究表明，以KD喂养的动物食物摄入量减少，表明GDF15与KD的肥胖管理之间存在潜在联系。

该研究检测了GDF15在KD介导的体重减轻和相关的有益代谢作用中的作用。KD喂养诱导循环GDF15轻度升高，从而抑制能量摄入，减少体脂量。使用Gdf15-/-或Gfral-/-小鼠，发现GDF15-GFRAL轴对KD的减肥作用至关重要。也证实了KD诱导的GDF15来源于肝脏Pparγ的激活。在肝脏Pparγ基因敲除小鼠中，KD对肥胖管理的有益作用大大减弱，AAVGdf15或重组GDF15可以显着恢复。总之，该研究揭示了KD对肥胖管理的影响，提示了GDF15的细胞特异性调控机制，为今后的研究开辟了一个新的研究领域。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00414-X

转自：“iNature”微信公众号

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