JHO | 广西医科大学卢小玲等团队开发基于纳米体的三特异性T细胞接合剂，通过克服肿瘤介导的免疫抑制来提高治疗效果

T细胞接合体(TCEs)已被确立为一种新兴的血液恶性肿瘤治疗方式，但实体肿瘤仍然难治性。然而，程序性细胞死亡1 (PD-1)的上调与T细胞功能障碍相关，从而导致肿瘤介导的免疫抑制。

2023年11月29日，广西医科大学卢小玲及Tang Zhuoran共同通讯在Journal of Hematology & Oncology （IF=29）在线发表题为“Nanobody-based trispecific T cell engager (Nb-TriTE) enhances therapeutic efficacy by overcoming tumor-mediated immunosuppression”的研究论文，该研究开发了一种基于纳米体的三特异性T细胞接合剂(Nb-TriTE)，可以通过克服肿瘤介导的免疫抑制来提高治疗效果。

该研究首次成功选择了一种FAP Nb用于生成新型Nb-BITE和Nb- TriTE，它们与靶标具有良好的结合能力。Nb-TriTE不仅能在体外诱导强大的肿瘤抗原特异性杀伤、强效的T细胞活化和增强T细胞功能，而且在不同实体瘤小鼠模型中，比Nb-BiTE更能抑制肿瘤生长，提高存活，介导更多的T细胞浸润，且无毒性。这种新型Nb-TriTE为克服肿瘤介导的免疫抑制和改善患者未来的预后提供了一个有前途的通用平台。

基于T细胞的免疫治疗范式正在彻底改变癌症治疗，其中一种有前途的策略是T细胞接合器(TCE)技术。值得注意的是，双特异性T细胞接合体(BiTEs)是应用最广泛的治疗性抗体概念之一。同类首个靶向CD3和CD19的BiTE药物blinatumomab已获FDA批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。然而，由于实体瘤的异质性和复杂性，它仍然是主要的障碍。此外，各种基于单链抗体片段(scFvs)的TCE格式并不总是有效折叠，并且容易聚集，这可能会损害TCE的功能。

之前的研究中创新地提出了一种基于纳米体的靶向CD105(也称为内啡肽)的BiTE (Nb-BiTE)平台，该平台在体外和小鼠异种移植模型中被证明在介导CD105阳性细胞裂解方面非常有效。然而，尽管在动物模型中取得了令人鼓舞的结果，但由于免疫抑制肿瘤微环境(TME)，特别是致密的纤维化间质，使用scFvs或Nbs的BiTEs在实体瘤临床试验中仍然无法达到治疗效果。因此，仍需要进一步增强Nb-BiTE的疗效，以指导最佳免疫治疗策略的制定。

通常，实体瘤的生长伴随着TME和免疫抑制受体(IRs)的改变。在免疫逃逸过程中，免疫检查点分子的存在，如程序性细胞死亡1 (PD-1)及其配体程序性死亡配体1 (PDL1)，会阻碍CD8+ T细胞的肿瘤杀伤活性。有证据表明，用抗体阻断靶向免疫检查点通路可以部分逆转CD8+ T细胞和T细胞功能的消耗，这一效应得到了支持。此外，激活的T细胞表达多个检查点抑制受体限制了实体肿瘤中BiTE分子的活性，免疫检查点阻断可以在多种癌症类型中重新激活持久的抗肿瘤反应。特别是，有报道称，阻断PD-1/PD-L1抑制通路可以通过逆转T细胞诱导的免疫逃逸机制，增强CD33/CD3 BiTE抗体AMG 330的杀伤能力。因此，有效的免疫检查点阻断增强了免疫应答，同时抑制了癌细胞的免疫逃逸，为将免疫检查点抑制剂治疗转化为BiTE分子提供了理论依据。

Nb-TriTE抗肿瘤作用增强示意图（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

该研究提出了一种新的Nb-TriTE平台，将TCE治疗与免疫检查点阻断相结合，有效缓解肿瘤介导的免疫抑制。这种新的NbTriTE是一种安全有效的策略，可以建立适当的抗原特异性T细胞反应来控制肿瘤进展。这种新的Nb-TriTE平台是一种通用的、灵活的靶向策略，具有广泛的应用，且易于修改，用于各种肿瘤类型的患者。因此，Nb-TriTE代表了癌症TCE免疫治疗的新贡献，对基础免疫学和临床肿瘤学研究具有广泛的影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s13045-023-01507-4

转自：“iNature”微信公众号

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