Nat Immunol | 西湖大学刘丹等合作揭示边缘区B细胞与红细胞的动态互作维持其在脾脏中的稳态与功能

脾边缘区(MZ) B细胞对抗血源性抗原的抗体反应很重要。它们用来检测血液暴露的信号还没有很好的定义。

2023年12月4日，西湖大学刘丹及加州大学旧金山分校Jason Cyster共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“Dynamic encounters with red blood cells trigger splenic marginal zone B cell retention and function”的研究论文，该研究使用活体双光子显微镜，观察到了MZ B细胞和流动中的红细胞之间的短暂接触。

MZ B细胞使用粘附G蛋白偶联受体ADGRE5 (CD97)在脾脏中保留。CD97在MZ B细胞中的功能取决于其进行自身蛋白水解裂解和通过Gα13和ARHGEF1信号传导的能力。红细胞表达CD97配体CD55是MZ B细胞稳态所必需的。使用光学C阱和CD55+珠对CD97转染的细胞施加拉力可导致活性RhoA的积累和膜收缩。最后，发现CD97缺陷导致T细胞非依赖性IgM反应减少。因此，该研究证明了MZ B细胞使用机械感应来定位，以增强针对血源性抗原的抗体反应。

脾脏是最大的次级淋巴器官，其独特之处在于血液循环通畅。中心小动脉分支成开放的末端小动脉，将血液释放到边缘窦和红髓。淋巴区包裹中央小动脉，称为白色髓索。白牙髓和红牙髓之间的交界面，被称为边缘区(MZ)，包含MZ B细胞以及巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞的特化种群。血液从边缘窦通过MZ渗透到红髓，然后通过静脉窦返回循环。结果，MZ细胞迅速暴露于血源性抗原。MZ细胞也被认为广泛暴露于血源性细胞，但这些相互作用的动力学尚未确定。与滤泡B细胞相比，MZ B细胞具有稳定的半激活状态，并且在遇到抗原后迅速分化为浆细胞。这一特性有助于提供针对血源性病原体的早期抗体。

多种线索作用于MZ B细胞的定位。细胞被鞘氨醇-1-磷酸受体吸引到MZ，该受体对血液中丰富的S1P有反应。虽然已知它们占据MZ，但MZ B细胞是可运动的，并不断地在MZ和卵泡之间穿梭。这种穿梭有助于将血源性抗原运送到滤泡树突状细胞，供滤泡B细胞展示。MZ B细胞在MZ内的保留依赖于整合素介导的粘附，而整合素功能的阻断会导致它们在血液循环中丢失。MZ B细胞的稳态也依赖于信号分子CNR2、PYK2、BTK、TAOK3和NOTCH。尽管对MZ - B细胞定位和稳态要求有了深入的了解，但MZ - B细胞根据血流定位的机制尚不完全清楚。

脾脏中红细胞与MZ B细胞(蓝色箭头)接触的例子（图源自Nature Immunology ）

CD97，或称粘附GPCR E5 (ADGRE5)，是广泛表达于造血细胞上的含有表皮生长因子(EGF)重复序列的粘附GPCR亚群中的一员。与大多数粘附GPCR一样，CD97在GPCR激活诱导域的GPCR蛋白水解位点(GPS)发生自蛋白水解裂解。NTF和CTF通过GPCR激活诱导结构域保持非共价结合。从几种粘附GPCR的体外研究中出现的一个主题是，它们的激活可以通过施加在NTF上的力来促进，以暴露存在于CTF N端的栓系配体，从而激活受体。CD97 NTF的最佳配体是糖基磷脂酰肌醇锚定膜蛋白CD55。CD55+细胞和CD97+细胞在剪切应力条件下相遇可导致CD97 NTF的提取。CD97和CD55缺乏与轻度粒细胞缺乏症和脾2型常规树突状细胞减少有关。然而，CD55与CD97结合引起的细胞变化尚未明确。此外，CD97在其他免疫细胞类型中的功能尚不清楚。

该研究使用脾脏活体双光子显微镜，观察了MZ B细胞和红细胞(RBCs)在流动中的相互作用。已经发现MZ B细胞表达高水平的CD97，并依赖于该受体和下游信号蛋白Gα13和ARHGEF1来保持和平衡。CD97的功能依赖于红细胞上CD55的表达，在剪切应力条件下，通过与CD55+红细胞结合，提取小鼠和人MZ B细胞上CD97的NTF。使用转染CD97的HEK293T细胞，光学陷阱测量显示，通过CD55+颗粒施加在CD97上的拉力引起RhoA激活和细胞膜缩回。CD97通路缺陷小鼠对多糖抗原的T细胞非依赖性IgM反应降低。这些发现支持了一个模型，即MZ B细胞通过CD97-CD55相互作用通过红细胞的机械感觉导致膜收缩，从而在脾脏内保留细胞和功能。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01690-z

转自：“iNature”微信公众号

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