Gut | 上海交通大学张欣欣等合作发现在HBsAg清除的患者中，转录活跃的乙型肝炎病毒整合程度较低

乙型肝炎病毒(HBV)可以整合到受感染肝细胞的染色体中，促进乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的产生和肝癌的发生。

2023年11月15日，上海交通大学张欣欣、复旦大学景莹、法国里昂癌症研究中心Fabien Zoulim共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Spatial transcriptomics reveals a low extent of transcriptionally active hepatitis B virus integration in patients with HBsAg loss”的研究论文，该研究表明在HBsAg清除的患者中，转录活跃的乙型肝炎病毒整合程度较低。空间转录组测序发现，在所有患者(包括3例HBsAg清除患者)的7.86% (13059例中的1026例)的肝组织斑点中存在13154个病毒-宿主嵌合序列。这些HBV整合位点随机分布在染色体上，可定位于参与肝癌发生的宿主基因，如ALB、CLU和APOB。

与治疗-naïve患者相比，正在接受或已经接受抗病毒治疗的患者含有病毒整合点的百分比明显较低，嵌合reads明显较少。肝内cccDNA水平与病毒整合事件密切相关。转录活性HBV整合发生在不同阶段的慢性HBV感染患者中，包括HBsAg清除的患者。抗病毒治疗与转录活性病毒整合的数量和程度下降有关，这意味着早期治疗干预可能进一步减少病毒整合事件的数量。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性的公共卫生负担，导致严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC) 血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的清除，也被认为是“功能性治愈”。在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，尽管长期抗病毒治疗，但很少实现抗病毒治疗可以显著抑制病毒复制，但长期抗病毒治疗对HBV整合的影响仍然知之甚少。

在HBV复制周期中，模板切换失败导致双链线性HBV DNA (dslDNA)的形成，该DNA可以整合到人类基因组中。HBV整合是病毒诱导肝癌发生的主要致病因素之一，但确切机制尚不清楚。此外，整合的病毒DNA可能有助于HBsAg的产生。然而，其他病毒蛋白，即聚合酶、HBV e抗原(HBeAg)和HBV核心抗原(HBcAg)在整合HBV DNA上的表达一般不会发生，因为它们的启动子在整合后从编码区分离出来。先前的研究表明，HBV整合可以在慢性HBV感染的早期阶段检测到，并表明HBV整合发生在宿主基因组中的随机位点，然而，缺乏关于病毒感染细胞中携带病毒整合的数量的证据。

转录活性HBV整合的空间分布（图源自Gut ）

该研究使用ST技术提供的证据表明，在不同阶段的慢性HBV感染患者的肝脏活检中广泛存在转录活性HBV整合。抗病毒治疗与转录活性病毒整合的数量减少和程度降低相关，HBsAg清除的患者转录活性HBV整合事件较少。研究人员观察到肝内HBsAg、HBV核心抗原和转录活性HBV整合的不同表达模式，共价闭合环状DNA水平与转录活性病毒整合事件密切相关。这项工作表明，早期治疗干预可能会减少转录活性病毒整合事件的数量。在接受抗病毒治疗的患者中，HBV整合到癌症相关基因表明，这些患者应谨慎维持肝细胞癌筛查，其潜在机制需要进一步研究。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/11/15/gutjnl-2023-330577

转自：“iNature”微信公众号

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