Circulation | 武汉大学唐其柱团队发现USP28是糖尿病心脏线粒体形态功能缺陷和心功能障碍的关键抑制因子

大多数糖尿病患者易发生心功能障碍和心力衰竭，传统的药物治疗不能纠正糖尿病心肌病的进展。

2023年11月23日，武汉大学唐其柱团队在Circulation（IF=38）在线发表题为“USP28 Serves as a Key Suppressor of Mitochondrial Morphofunctional Defects and Cardiac Dysfunction in the Diabetic Heart”的研究论文，该研究表明USP28是糖尿病心脏线粒体形态功能缺陷和心功能障碍的关键抑制因子。基于db/db小鼠心脏和糖尿病患者心脏的UPS(泛素-蛋白酶体系统)微阵列分析显示，糖尿病心室USP28表达显著降低。与对照组相比，糖尿病小鼠Myh6-Cre+/USP28fl/fl表现出更严重的进行性心功能障碍、脂质积累和线粒体紊乱。另一方面，USP28过表达改善了糖尿病心脏的收缩和舒张功能障碍，改善了心脏肥大和纤维化。与腺相关病毒9-USP28血清型糖尿病小鼠相比，腺相关病毒9-USP28血清型糖尿病小鼠在心脏组织中也表现出更少的脂质储存、更少的活性氧形成和线粒体损伤。结果，USP28过表达减轻了高脂肪饮食/链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠的心脏重塑和功能障碍、脂质积累和线粒体损伤。这些结果在新生大鼠心室肌细胞和人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中也得到证实。

RNA测序、免疫沉淀和质谱分析、染色质免疫沉淀测定、染色质免疫沉淀测序和蛋白拉下实验的机制显示，USP28直接与PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)相互作用，去泛素化和稳定PPARα (Lys152)，促进Mfn2 (mitofusin 2)转录，从而阻碍线粒体形态功能缺陷。然而，在PPARα缺失和Mfn2条件性功能丧失的db/db小鼠中，USP28的这种心脏保护作用在很大程度上被取消。该研究提供了糖尿病心脏中USP28调节的线粒体稳态机制，该机制涉及PPARα-Mfn2轴，这表明USP28激活或针对USP28的腺相关病毒治疗是糖尿病心肌病的潜在治疗策略。

糖尿病的患病率在全球范围内迅速增加，预计到2045年将影响全球10.9%的人口。2型糖尿病患者发展为糖尿病性心肌病(DCM)，这是一种以糖尿病相关炎症、糖脂代谢失调和线粒体损伤引起的心肌结构和功能异常为特征的表型。这与高血压、冠状动脉疾病和瓣膜性心脏病无关。因此，预防糖尿病心脏代谢紊乱的有效策略可能为DCM提供新的治疗选择。

线粒体功能障碍在DCM发病过程中起重要作用它与线粒体动力学密切相关，包括线粒体分裂和融合线粒体分裂受线粒体动力蛋白调控，包括Fis1(线粒体裂变1)、Drp1(动力蛋白相关蛋白1)和Mff(线粒体裂变因子)，而线粒体融合主要由Mfn1 (mitofusin-1)、Mfn2 (mitofusin-2)和Opa-1(视神经萎缩1)控制过度的线粒体分裂被认为是有害的，因为过度的分裂增加了线粒体的数量，但减少了它们的大小。它导致大量线粒体断裂，产生大量活性氧(ROS)，并加剧线粒体功能障碍。

Mfn2通过促进线粒体融合来改善线粒体功能障碍，减轻病理性心脏进展。值得注意的是，心肌Mfn2缺失在缺血性损伤后出人意料地表现出保护作用总的来说，线粒体分裂酶表达或功能的降低通常有可能通过干扰线粒体功能的基本机制而导致心脏病理，特别是在糖尿病心脏中。先前的研究表明，Mfn2缺乏会破坏内质网和线粒体之间的相互作用，损害线粒体Ca2+的摄取，并对心肌细胞收缩产生负面影响。

机理模式图（图源自Circulation ）

USP28(泛素特异性蛋白酶28)是USP家族的一员，参与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞增殖和分化等生理过程致癌的c-MYC是一个重要的E3连接酶底物;USP28抑制E3连接酶活性，稳定致癌基因c-MYC，促进肿瘤细胞增殖、癌变和转移。此外，USP28通过抑制细胞凋亡和上调血管生成来促进癌症的发展。以往对USP28的研究主要集中在癌症信号通路；然而，USP28在心血管疾病，特别是糖尿病心脏中的作用却知之甚少。

该研究通过改善心脏收缩和舒张功能障碍，改善心脏肥大和纤维化，证明了USP28在糖尿病心脏，特别是持续性糖尿病中的心脏保护作用。USP28明显阻碍线粒体形态功能缺陷并调节糖尿病心脏的脂质积累。USP28的UCH结构域直接与PPARα的DNA结合结构域(DBD)片段结合，从而促进PPARα在赖氨酸152位点的去泛素化，并稳定PPARα，促进心肌细胞中Mfn2的转录，从而导致线粒体融合增加，线粒体功能障碍改善。这些发现可能潜在地确定了糖尿病心脏中涉及PPARα-Mfn2轴的USP28调节的线粒体稳态机制，这表明USP28激活或腺相关病毒(AAV)治疗是DCM的潜在治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065603

转自：“iNature”微信公众号

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