Nature子刊 | 浙江大学徐晓军/汤永民开发新的方法，监测B系急性淋巴细胞白血病微小残留病方法的临床价值

虽然免疫球蛋白重链基因(IGH)重排在儿童急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)微小残留病(MRD)中的预后作用已有报道，但轻链基因(IGK/IGL)在其中的作用尚不清楚。

2023年11月17日，浙江大学徐晓军及汤永民共同通讯在Nature Communications 发表题为“Minimal residual disease detection by next-generation sequencing of different immunoglobulin gene rearrangements in pediatric B-ALL”的研究论文，该研究利用二代测序技术（NGS）开展淋巴细胞免疫球蛋白（Ig）重链和轻链基因重排检测，在初诊时、诱导治疗结束、巩固治疗结束等多个时间点进行检测，评价其作为监测B系急性淋巴细胞白血病微小残留病（MRD）方法的临床价值。IGK/IGL重排在5.5%的患者中无法追踪IGH克隆。IGH和IGK/IGL在EOI和EOC中的符合率分别为79.9%(界值0.01%)和81.0%(界值0.0001%)。EOI组NGS-MRD < 0.01%或EOC组NGS-MRD <0.0001%的患者预后良好，3年无事件生存率> 95%。

IGH-MRD在EOI/EOC患者中具有预后意义，而IGK-MRD在EOI/EOC患者中具有预后意义，IGL-MRD在EOI患者中无预后意义。在EOI阶段，NGS识别出26.2%，经流式细胞术检测MRD<0.01%的高危患者。然而，同时分析IGK/IGL和IGH并不能在EOI和EOC中识别额外的高风险患者。综上所述，IGH对MRD监测至关重要，而IGK和IGL的价值相对有限。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的恶性肿瘤。它涉及淋巴前体细胞分化早期阶段的染色体异常和遗传改变。在过去的40年中，根据风险调整的化疗显著改善了儿童ALL的预后。通过可靠的方法确定患者的复发风险，可以根据患者的风险对患者进行分层和治疗。微小残留病(MRD)是一个强大的预后因素，基于MRD状态的治疗策略可改善儿童ALL的预后。有令人信服的证据表明，MRD阴性与长期生存的有益治疗结局相关。治疗模式可以量身定制，并且可以根据MRD风险分层给予新型治疗，以提高治愈率。

多参数流式细胞术（MFC）或聚合酶链反应（PCR）广泛用于检测 MRD，对于确定疾病风险和指导 ALL 患儿的治疗方法至关重要。基于MFC的MRD测量取决于白血病细胞的表面免疫表型，而通过PCR进行的MRD测量基于白血病特异性融合基因/相关靶基因的鉴定。然而，一些白血病克隆在治疗后可能会出现抗原改变，肿瘤异质性可能导致假阴性，从而限制了MFC的应用。最近应用二代测序(NGS)监测MRD的研究报道，在血液系统恶性肿瘤中，NGS的灵敏度和精确度高于MFC或定量PCR (qPCR) 。使用敏感且稳健的NGS方法进行MRD监测可增强对造血干细胞移植或嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗后复发风险的识别，并且可在监测的每个时间点识别新出现的克隆。

免疫球蛋白（Ig）基因重排是检测B-ALL（B-ALL）中 MRD的有前途的患者特异性靶标，用于鉴定与恶性淋巴细胞群相关的克隆序列的频率和分布。以往的临床研究主要集中在免疫球蛋白重链位点（IGH）NGS的预后意义，但对于免疫球蛋白κ (IGK)和λ (IGL)轻链基因座的预后价值存在知识缺口。该研究旨在评估IGH和轻链（IGK/IGL）MRD 测量在儿童 B-ALL 中的预后评估中的价值。为了解决这个问题，研究利用基于多重PCR和NGS的技术来检测多个B细胞和T细胞受体序列，包括重排IGH (VDJ)， IGH (DJ)， IGK, IGKDE和IGL。本文采用二代测序技术(NGS)对IGH、IGK和IGL基因重排进行序贯检测，并探讨其对预后的价值。

将IGK/IGL纳入IGH MRD的评价（图源自Nature Communications ）

综上所述，研究结果表明，Ig的NGS是一种改进的分析平台，用于测定儿童B-ALL治疗后的MRD。EOI组NGS-MRD <0.01%或EOC组NGS-MRD <0.0001%的患者几乎可治愈。IGH的克隆性重排是MRD监测中最重要的手段，其有效性和敏感性高，而IGK和IGL的克隆性重排仅在约一半的队列中发现，且独立预后意义非常有限。因此，根据经验，研究建议继续进行IGH监测，而不是IGK/IGL监测。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43171-9

转自：“iNature”微信公众号

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