STTT | 兰州大学王锐/牟凌云/张海龙发现新型的自噬诱导剂

有效药物靶点的确定和生物活性分子的开发是肿瘤治疗的重要领域。据报道，磷脂酰肌醇转移蛋白α/β亚型(PITPα/β)在整合磷脂肌醇转运和脂质代谢中发挥重要作用，但作为癌症治疗的潜在靶点尚未被探索。

2023年11月15日，兰州大学王锐、牟凌云及张海龙共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Microcolin H, a novel autophagy inducer, exerts potent antitumour activity by targeting PITPα/β”的研究论文，该研究表明Microcolin H是一种新型的自噬诱导剂，能够通过靶向PITPα/β发挥抗肿瘤作用。该研究通过对临床肿瘤样本的数据分析发现，PITPα/β表达与不良预后密切相关。

化学蛋白质组学方法鉴定的靶点表明，天然存在的海洋脂肽Microcolin H可直接结合PITPα/β，并对不同类型的肿瘤细胞系表现出抗增殖活性。此外，有研究发现Microcolin H处理增加了LC3I向LC3II的转化，同时降低了癌细胞中p62的水平，导致自噬细胞死亡。此外，Microcolin H在裸鼠皮下肿瘤模型中表现出卓越的抗肿瘤作用，具有低毒性。该研究表明，通过靶向PITPα/β， Microcolin H诱导肿瘤自噬细胞死亡，具有有效的抗增殖活性。

在全球范围内，癌症是导致死亡的主要原因，也是几十年来提高预期寿命的最大障碍之一。仅在2020年一年，就报告了惊人的1930万新癌症病例，导致近1 000万人死亡纵观历史，天然产物已经成为对抗各种人类疾病的药物开发的宝贵资源，特别是抗癌化学疗法他们的贡献是巨大的，并将继续在与癌症的斗争中保持巨大的希望。Microcolins和majusculamide D是从海洋蓝藻Moorea producens(原Lyngbya majuscula)中分离出来的一系列具有相似结构的化合物。自1988年以来，microcolin A-D和majusculamide D被分离出来，随后的生物学研究表明，这些化合物在体外对不同类型的人类癌细胞表现出广泛的抗肿瘤活性。2019年，9个新的Microcolin E-M被分离出来，对肺癌细胞具有显著的细胞毒活性因此，以往的研究表明微结肠在探索抗癌策略方面具有潜在的可能性。

自噬是一个基本的生理过程，在维持细胞平衡中起着至关重要的作用。它包括细胞成分的降解和再循环，如蛋白质和受损的细胞器，通过一个自我消化的过程。这一过程在所有真核细胞中都是保守的，并作为新细胞产生的重要机制。细胞自噬通过循环利用细胞内成分和代谢物，清除蛋白质聚集体，缺陷细胞器和细胞内病原体参与细胞代谢和能量控制的调节，与细胞保护和细胞死亡密切相关。

各种应激条件可上调自噬通量，如营养剥夺、代谢、氧化剂、病原体、DNA损伤和蛋白质毒性提示自噬在各种代谢性疾病的发病和进展中起着至关重要的作用。这个高度动态的过程与免疫、神经退行性疾病、心脏病，尤其是癌症的调节有着内在的联系在癌症中，许多研究表明自噬在肿瘤发生的不同阶段具有双重功能：在肿瘤进展过程中，自噬激活可以促进癌细胞存活(保护性自噬)；在肿瘤发生初期，自噬激活可以促进癌细胞死亡(细胞毒性/非保护性自噬)。毫无疑问，细胞毒性自噬在抗癌研究领域具有巨大的潜力。

大量证据支持这样一种观点，即增强自噬可以作为一种预防癌症发展的措施，特别是在癌前病变中。一些已批准的药物、实验制剂和天然化合物(如二甲双胍、姜黄素、槲皮素和吉西他滨)在不同类型的癌症中诱导自噬。其他自噬诱导剂（如obatoclax、维生素D类似物和雷帕霉素）与放疗和化疗联合使用时会增加癌细胞死亡。因此，激活自噬可能是一种有效的策略，迫切需要开发新的更有效的自噬诱导剂来治疗癌症。

Microcolin H的合成路线（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

磷脂酰肌醇转移蛋白(PITP)是一种含量丰富且普遍存在的可溶性蛋白，广泛分布于真核生物中。哺乳动物PITPα和β结合并将磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰胆碱(PC)从内质网(ER)转移到各种细胞膜。越来越多的证据表明，PITP是多种疾病的潜在治疗靶点，如癌症、神经退行性疾病、杜氏肌营养不良症、炎症和心血管病。该研究发现高PITPα/β表达的胃癌患者总生存期较短，这意味着PITPα/β是癌症治疗的潜在靶点。此外，该研究首次报道了Microcolin H直接靶向PITPα/β，并通过激活自噬在体外和体内显示出良好的抗癌活性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01667-2

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！