Cancer Cell 【Dectin-1-CARD9】上海交通大学爆料超越细菌：肿瘤内真菌组如何调节肺腺癌进展！

导读

背景：    

在影响癌症发病机制和预后的众多因素中，微生物组已成为调节肿瘤发生和治疗反应的关键因素。虽然许多研究强调了细菌以及在某种程度上病毒在肿瘤进展中的作用，但真菌或真菌生物组在这个复杂的景观中的影响仍然是一个很大程度上未知的领域。尽管与细菌组相比，真菌生物组的生物量较低，但真菌生物组 对健康和疾病有着不可否认的影响。真菌不仅是人体内重要的共生体，而且还可以表现为机会性病原体，特别是在免疫系统受损的个体中，例如癌症患者。值得注意的是，真菌组已在多种人类癌症中被发现。然而 尽管有这些见解，但探究真菌微生物组与癌症之间联系的深入研究仍然很少。          

在 Liu 等人的研究中，研究人员发现了肺腺癌 (LUAD) 患者肿瘤内真菌 Aspergillus sydowii 的富集。他们还发现，这种真菌在肺肿瘤进展中发挥着关键作用。具体而言，A. sydowii 似乎通过 IL-1β 介导的骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的扩增和激活来促进肿瘤进展，从而抑制细胞毒性 T 淋巴细胞活性并导致 T 调节细胞 (Treg) 和 PD-1+ CD8+ T 细胞。         

首先，该研究发现，与匹配的非肿瘤组织相比，LUAD 组织中的真菌丰度更高。使用鸟枪法宏基因组深度测序，作者发现肿瘤组织内 A. sydowii 显着富集。除了单纯的统计存在之外，Liu 和同事还验证了 A. sydowii 在肿瘤内的生存能力，强调了其在肿瘤生态系统中的潜在积极作用。      

接下来，作者深入研究功能研究，利用小鼠模型来阐明 A. sydowii 在 LUAD 进展中的作用。将 A. sydowii 瘤内注射到 Lewis 肺癌 (LLC) 模型中，通过培育免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 来加速 LUAD 进展。免疫抑制途径相关基因的上调以及 MDSC 和 Tregs 比例的显着增加凸显了这一点。为了在更好地模拟肺部 TME 的环境中进一步验证他们的发现，作者采用了使用 KrasLSL−G12D/+/P53fl/fl (KP) 细胞的原位 LUAD 小鼠模型以及自发 KP LUAD 小鼠模型。与患者样本的研究结果一致，与匹配的正常组织相比，暴露于 A. sydowii 的肿瘤的真菌负荷较高，这强调需要确定促进肿瘤环境中这种定植的因素。值得注意的是，这种真菌暴露导致 IL-1β 分泌增加，催化骨髓中 MDSC 的招募及其扩增。此外，A. sydowii 似乎可以促进这些 MDSC 的功能成熟，这一点可以通过增强精氨酸酶活性以及增加 NO 和 ROS 产生来证明。这种强大的 MDSC 活性与 T 细胞在体外杀死 LUAD 细胞的能力受到抑制以及驱动初级 CD4+ T 细胞极化为 Tregs 直接相关。此外，当与 CD8+ T 细胞共培养时，A. sydowii 激活的 MDSC 会增加 PD-1 表达，这可能是在 TME 中观察到的 PD1+ CD8+ T 细胞扩增的基础。事实上，口服和吸入两性霉素 B（一种抗真菌剂）已被证明可以有效阻止肿瘤生长。此外，体内 MDSC 中和可减少 A. sydowii 处理的原位 LUAD 模型中的肿瘤进展，同时减少 MDSC、Treg 和 PD-1+ CD8+ T 细胞。作者表明，接触 A. sydowii 的细胞壁成分 β-葡聚糖，可通过 Dectin-1/CARD9 信号通路将骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 转化为 MDSC。BMDM 在暴露于 A. sydowii 或 β-葡聚糖后，IL-1β 分泌增加是这种转化的核心，因此，中和 IL-1β 可减少 MDSC 分化和肿瘤生长。研究小组还表明，CARD9 的缺失会通过减少 MDSC 来减少肿瘤生长，同时增加 TME 中的细胞毒性 T 淋巴细胞。总的来说，这些发现强调，A. sydowii 通过 β-葡聚糖介导的 Dectin-1/CARD9 信号通路刺激 IL-1β 的产生，从而驱动 MDSC 分化，从而增强肺肿瘤生长和免疫抑制环境.    

小结：

越来越多的证据表明肿瘤含有多样化的微生物群，增加了肿瘤微环境的复杂性。在本期《Cancer Cell》中，Liu 等人强调了肿瘤内真菌生物组（特别是sydowii 曲霉）在促进肺腺癌进展中的作用。A. sydowii 通过 β-葡聚糖介导的 Dectin-1/CARD9 通路驱动的 IL-1β 信号传导增强骨髓源性抑制细胞的招募和激活。          

论文ID

原名：The intratumor mycobiome promotes lung cancer progression via myeloid-derived suppressor cells

译名：肿瘤内真菌组通过骨髓源性抑制细胞促进肺癌进展

期刊： Cancer Cell

影响因子：38.58

发表时间：2023.11.13

发表单位：上海交通大学

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.012

内容：

通过检查 92 名 LUAD 患者的肿瘤样本，反映了这些发现的转化意义。A. sydowii 的存在与肿瘤（MDSC、Treg 和 PD-1+ CD8+ T 细胞）内免疫抑制的增加直接相关，这与小鼠研究的结果一致。临床上，A. sydowii 水平升高与侵袭性肿瘤特征、淋巴结侵袭、更晚期和不良预后相关。总之，该研究不仅强调了 A. sydowii 作为阻止 LUAD 进展的靶标的重要性，而且还表明其作为患者预后的有价值的临床生物标志物的潜力。    

该研究从机制上剖析了 A. sydowii 与宿主免疫相互作用之间的关系。考虑到微生物组研究中污染的固有挑战，强调功能机制研究非常重要。这项研究中揭示的机制既补充又建立在胰腺导管腺癌 (PDAC) 的现有知识之上。某些表达致癌性 KrasG12D 的 PDAC 模型显示 IL-33 水平激增，这是一种受瘤内真菌真菌组影响的变化。这种升高会导致辅助性 T 细胞 2 (Th2) T 和 ILC2 细胞的激活，从而促进 PDAC 进展。一项单独的研究强调了真菌可能从肠道转移到胰腺的可能性。因此，PDAC 显示出独特的真菌成分，主要富含马拉色菌。值得注意的是，补体级联内甘露糖结合凝集素 (MBL) 的连接已被确定为肿瘤进展的关键步骤。现在已确定多种机制，因此必须辨别指导这些特定真菌生物组-免疫系统相互作用的决定因素。它们是由不同的微生物类群调节的，还是存在影响真菌-免疫界面的宿主遗传或表观遗传因素？对这些无数相互作用的全面了解将有助于利用真菌组的治疗潜力。       

总结：

尽管该研究为肿瘤内真菌组的作用提供了宝贵的见解，但仍有一些空白需要解决。该研究强调了 MDSC 在 LUAD 进展中的关键作用。鉴于该群体的异质性，需要进一步研究以确定哪个特定子集导致 A. sydowii 介导的癌症进展。A. sydowii 与其他微生物之间的重要相互作用也尚未得到充分表征。尽管已经探索了 A. sydowii 在 LUAD 进展中的基因组特征和作用，但对其毒力、共生适应性和肿瘤微环境内相互作用的更深入了解仍然难以捉摸。值得注意的是，人们对 A. sydowii 定植和肿瘤发生之间的时间顺序知之甚少。这种真菌的定植是否是肿瘤形成的先兆，或者肿瘤是否创造了有利于 A. sydowii 建立的环境？一种假设是，炎症或损伤可能会促进肺部真菌失调，进而催化肿瘤进展。在这种情况下，A. sydowii 到达人类肺部肿瘤的机制尚未阐明。探索香烟烟雾等致癌物如何在功能上影响曲霉菌在肺部的早期促肿瘤作用也很有意义。重要的是，虽然目前的相关性是从有限的临床队列中得出的，但他们需要在更大和多样化的患者群体中进行验证，以确认其重要性。最后，需要将这些发现转化为可行的治疗方法。

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！