Nature Immunology【THC】美国拉霍亚免疫学研究所：神经胶质瘤疫苗接种中的肿瘤反应性 T 辅助细胞！

导读

背景：

大多数癌细胞的适应性控制和消除是由肿瘤反应性细胞毒性 T 细胞赋予的。免疫治疗策略旨在增加瘤内 T 细胞丰度和局部效应功能。然而，突变负荷低的肿瘤，例如原发性脑肿瘤，大多对免疫检查点抑制剂有抵抗力，缺乏合适的细胞毒性T细胞的靶抗原。随着下一代测序技术和不断涌现的免疫基因组分析工具的出现，发现患者和肿瘤特异性抗原在主要组织相容性复合体 (MHC) II 类 (MHCII) 上呈现时主要被 T 辅助细胞 (THC) 识别这一观察导致了针对新表位（癌症突变组的一部分）的各种长单肽和多肽或 RNA 疫苗的开发和临床测试，适用于各种适应症，包括原发性脑肿瘤。    

THC 在免疫治疗过程中协调抗肿瘤反应          

激活后，CD4+ T 细胞受细胞因子信号传导、抗原呈递和共刺激分子表达的综合影响，分化成不同的功能子集。这些环境线索和自分泌细胞因子的产生激活调节谱系特异性转录因子表达的信号通路。在免疫治疗过程中，CD4+ THC 在促进最佳 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。THC 与树突状细胞 (DC) 以及肿瘤浸润骨髓细胞之间的相互作用可传递必要的多模式信号，刺激和促进细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 功能。在 THC 的帮助下，DC 能够交叉呈递，这是 CD8+ T 细胞两步启动所必需的。在最初的启动步骤中，体内成像研究表明，CD4+ 和 CD8+ T 细胞独立且异步地遇到抗原，这些抗原由免疫后不同的常规 DC (cDC) 亚群呈递。cDC 上的 CD40 与其 THC 上的同源配体 CD40L (CD154) 之间的相互作用是许可过程中的关键步骤，可增强 DC 的抗原交叉呈递并实现与 CD8+ T 细胞的直接相互作用。第二步，CD4+ 和 CD8+ T 细胞遇到相同的许可 1 型 cDC (cDC1)。随后，THC 提供有益信号并传输至 CD8+ T 细胞。疫苗接种与 CD40 激动性抗体或抗原特异性 THC 激活 DC 的组合可增强 CTL 介导的抗肿瘤免疫反应。         

小结：     

随着免疫基因组学的进步，大多数肿瘤特异性抗原被发现可以被辅助性 T 细胞 (THC) 识别。这一观察结果导致了针对各种癌症的长表位疫苗的开发。从机制上讲，我们仍在对 THC 作为精准抗肿瘤激动剂的作用模式有更深入的了解。在这里，我们讨论 THC 在神经胶质瘤免疫学中发挥作用的具体细胞机制，并介绍利用 THC 进行抗神经胶质瘤疫苗接种的当前进展。

论文ID

原名：Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4+ T cells mediate CD8+ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors

译名：新抗原特异性干细胞记忆样CD4+ T细胞介导MHC II类阴性实体瘤的CD8+ T细胞依赖性免疫治疗

期刊：  nature immunology    

影响因子：31.250

发表时间：2023.7.3

发表单位：美国拉霍亚免疫学研究所发育免疫学部

原文链接： https://doi.org/10.1038/s41590-023-01543-9     

内容：

针对神经胶质瘤的肿瘤疫苗通常利用两种类型的抗原：肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原。TAA 源自正常组织中存在的蛋白质，并在肿瘤中过度表达。因此，TAA 呈递给人类白细胞抗原 (HLA) 后可以被 T 细胞识别。由于源自 TAA 的表位不仅仅限于翻译蛋白中不同位置的改变，因此 TAA 可以包含各种表位，并且大多数 MHC I 类 (MHCI) 限制性表位已在临床领域得到进一步开发。新抗原是由于体细胞 DNA 改变（例如非同义点突变、插入/缺失、基因融合和移码突变）而在肿瘤中表达的独特非自体蛋白质。与 TAA 相比，新抗原代表了靶向免疫治疗开发更有吸引力的靶点，因为它们绕过了通常由胸腺负选择导致的中枢免疫耐受性，从而增强了免疫原性，具有很强的（个体）肿瘤特异性，并且降低了肿瘤风险。自身免疫。靶向 TAA 的免疫原性有限，可能无法对瘤内抗肿瘤 T 细胞反应产生相同的影响，因此可能会降低免疫治疗的总体成功率。因此，针对肿瘤相关自身抗原的细胞毒性T细胞可能需要微环境平衡的额外转变，包括激活抗肿瘤Th1/Th9/Tfh反应和抑制促肿瘤Th2/Th17/Th22/Treg 功能最终发挥作用。相反，新抗原的丰度和免疫原性可能足以激活抗肿瘤反应或抑制免疫抑制群体。新抗原特异性疫苗接种诱导的强烈 THC 反应存在三种潜在机制：（1）源自肿瘤特异性突变的氨基酸序列改变更有可能包含在较长的 THC 限制性最小表位中；(2) 在疫苗接种治疗中，由于交叉呈递的限制，与 CD8+ T 细胞相比，THC 的启动效率更高；(3) 与 MHCI 不同，MHCII 表位由于其较宽松的结合要求而表现出相对较高的混杂性。为了推进针对肿瘤新抗原的个性化免疫疗法，改进新抗原预测和脱靶预测，同时全面了解 THC 如何识别至关重要 新抗原并因其多功能活性而有助于瘤内效应细胞功能。    

神经胶质瘤的先进治疗疫苗：由于缺乏合适的靶抗原、导致亚克隆多样性的肿瘤内异质性高、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和血脑屏障，神经胶质瘤的免疫治疗发展受到严重阻碍。在一些早期临床试验中，治疗性疫苗已显示出令人满意的免疫原性和安全性。如上所述，新抗原在疫苗接种功效方面优于 TAA；然而，在胶质母细胞瘤中，确定仅存在于所有肿瘤细胞而不是健康细胞中的靶标仍然具有挑战性。此时，至关重要的是开发针对神经胶质瘤细胞的特定和常见特征的疗法，同时避免健康大脑和非中枢神经系统组织中的脱靶或中靶脱肿瘤副作用。目前，已发表和正在进行的胶质瘤试验中使用的疫苗包括肽疫苗、DC疫苗以及其他类型的疫苗，例如DNA和RNA疫苗（主要针对TAA），其中主要研究肽疫苗和DC疫苗。        

总结：

利用疫苗诱导的新表位特异性 THC 的治疗方式越来越多地用作控制肿瘤（包括神经胶质瘤）的精准疗法。更好地了解 THC 及其各自的肿瘤特异性 T 细胞受体将促进个性化疫苗和细胞疗法的开发。随着单细胞和空间组织分析的最新进展，我们有望破译 THC 在癌症中的实体特异性多模式作用，这将帮助我们优先考虑此类治疗策略，并将其扩展到更多患者和肿瘤类型。

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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