Cancer Cell【DMG】西班牙CIMA-纳瓦拉大学：TIM-3 阻断针对免疫细胞和肿瘤细胞，以消除儿童脑肿瘤！

导读    

背景：

弥漫性中线胶质瘤（DMG，以前称为弥漫性脑桥胶质瘤 [DIPG]）是高度恶性的儿童脑干肿瘤，主要影响 5 至 9 岁的儿童。DMG 的病理学特点是其主要位于脑干内，具有弥漫性和浸润性，其中肿瘤细胞渗透并与周围正常脑组织交织。DMG 的这些特征使得手术切除不可行，导致患者的疾病预后不佳 。目前 DMG 的护理治疗标准是放射治疗，只能暂时减轻急性症状，而没有生存获益。正在进行的 DMG 患者抗 PD-1 治疗临床试验尚未显示任何积极结果 (PBTC-045)。这可能是由于极低的免疫细胞浸润和低肿瘤突变负担。在本期《Cancer Cell》中，Ausejo-Mauleon 及其同事证明了阻断下一代免疫检查点抑制剂 TIM-3 在治疗 DMG 中的潜力 其针对肿瘤细胞和免疫细胞的双重作用。          

TIM-3 主要表达于 T 细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面，作为共抑制受体发挥作用。TIM-3 的高表达也是最终耗尽的 T 细胞的一个明确特征。因此，TIM-3 已成为免疫治疗的一个有前途的靶点。为了评估 TIM-3 在 DMG 中的治疗潜力，Ausejo-Mauleon 及其同事使用多个公开可用的数据集测量了 DMG 患者样本中 TIM-3 的 mRNA 表达。有趣的是，TIM-3 不仅存在于免疫细胞中，也存在于 DMG 细胞中，尤其是在少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 样亚型中水平较高。  此前已有研究表明，肿瘤细胞上 TIM-3 高表达 与多种实体癌中较差的总体生存率相关。事实上，进一步的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据分析揭示了 TIM-3 表达与肿瘤细胞生存和肿瘤发生之间的潜在相关性。作者通过生成 TIM-3 敲除 (KO) DMG 肿瘤细胞来测试这一假设，该细胞在体外表现出细胞增殖和代谢活性降低，随后细胞活力降低和细胞凋亡增加。此外，将 TIM-3KO DMG 细胞原位植入免疫活性小鼠体内可显着延迟肿瘤生长。在用抗 TIM-3 阻断抗体处理的带有人 DMG 细胞的免疫受损 Rag2 KO 小鼠模型中也观察到了延长的存活期。这些结果表明，TIM-3 在体外和体内 DMG 肿瘤发生中都发挥着重要作用。通路分析显示，TIM-3KO肿瘤细胞中下调基因中PI3K-AKT和MAPK通路显着富集。有趣的是，这些途径在 T 细胞上表达的 TIM-3 连接后受到抑制，从而导致 T 细胞增殖减少。这些差异表明 TIM-3 可能在肿瘤细胞和免疫细胞中表现出不同的作用，这需要进一步研究。    

小结：

弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）由于其位于脑干内且具有侵袭性，给治疗带来了挑战。尽管经典的免疫检查点抑制剂在临床试验中取得的成功有限，但 Ausejo-Mauleon 等人证明 TIM-3 是一种有效的 DMG 策略，可同时靶向免疫细胞和肿瘤细胞，从而实现双重治疗益处。

论文ID

原名：TIM-3 blockade in diffuse intrinsic pontine glioma models promotes tumor regression and antitumor immune memory    

译名：弥漫性脑桥胶质瘤模型中的 TIM-3 阻断可促进肿瘤消退和抗肿瘤免疫记忆

期刊： Cancer Cell

影响因子：38.58

发表时间：2023.11.13

发表单位：西班牙CIMA-纳瓦拉大学

原文链接：  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.09.001

封面：

内容：

接下来，作者评估了 TIM-3 阻断对浸润 DMG 肿瘤的免疫细胞的影响。TIM-3 的表达在 CD8+ 和 CD4+ T 细胞、调节性 T 细胞、巨噬细胞和小胶质细胞上的转录本和蛋白质水平上得到证实。作者仔细研究了 TIM-3 抗体的治疗途径，因为由于 DMG 中血脑屏障 (BBB) 严密，全身给药抗体可能无效。3 在腹膜内给药和肿瘤内/腹膜内给药途径中，抗 TIM -3 抗体治疗显着延长了 DMG 小鼠的存活时间，混合给药方案观察到的结果稍好一些。此外，无论给药途径如何，都观察到抗TIM-3抗体在颈部淋巴结中积聚。    

对肿瘤微环境的分析揭示了 TIM-3 阻断对各种免疫细胞的广泛影响。总体而言，抗 TIM-3 抗体治疗导致肿瘤中免疫细胞群增加，包括小胶质细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、树突状细胞和 CD8+ T 细胞。通过 Ki-67 水平测量，这些细胞表现出更高的增殖能力。在 TME 中发现趋化因子（例如 CCL2、CCL5 和 CXCL10）的表达增加，支持 TIM-3 阻断后 T 细胞和树突状细胞的浸润增加。除了量的变化外，还观察到质的差异。在抗 TIM-3 治疗的小鼠中，观察到 NK 细胞和 CD8+ T 细胞的耗竭表型较少，抗肿瘤细胞因子表达较高。此外，作者证明了抗 TIM-3 治疗后常驻记忆 T 细胞的形成，在再次挑战时提供有效的记忆反应。    

鉴于 DMG 中多种免疫细胞和肿瘤细胞表达 TIM-3，因此有必要找出哪种类型的细胞是主要参与者并介导其治疗益处。为了回答这个问题，作者使用他们的体内小鼠模型进行了一系列基于抗体的细胞耗竭测定。单个免疫细胞亚群的耗竭部分消除了抗 TIM-3 介导的生存益处，表明多个免疫细胞亚群的协同效应。NK 细胞和 CD8+ 或 CD4+ T 细胞的双重去除仍然显示出与 Rag2 KO 小鼠一样的一些治疗效果，表明骨髓细胞区室的作用。事实上，巨噬细胞和小胶质细胞的耗竭完全消除了 TIM-3 阻断的生存益处，同时也缺乏上面观察到的免疫景观重塑。这些结果表明，阻断巨噬细胞和小胶质细胞中的 TIM-3 信号传导对于将肿瘤微环境重塑为更具促炎性表型至关重要，从而增强 CD8+ T 细胞和 NK 细胞等效应细胞的功能并增强肿瘤控制。          

除了促炎性肿瘤微环境外，增强 T 细胞启动和抗原呈递对于通过免疫疗法成功增强抗肿瘤免疫力也至关重要。由于引流淋巴结中的抗原呈递不良，脑肿瘤表现出较差的 T 细胞活化。如上所述，抗 TIM3 抗体在颈部淋巴结中积累。为了确认淋巴结中的治疗效果，作者分析了免疫 引流（颈深部）淋巴结中 T 细胞的细胞组成和功能。TIM-3 阻断不仅增加了淋巴结中免疫细胞的数量，还通过降低树突状细胞上的 PD-L1 表达和增强 T 细胞中的细胞因子产生来改善其功能。这些数据表明，抗TIM-3可以进一步促进淋巴结中T细胞的活化，从而可以提供更多的效应T细胞浸润到肿瘤中。     

结论：        

免疫冷肿瘤通常以稀疏的免疫浸润和低肿瘤突变负荷（包括 DMG）为特征，通常在免疫治疗方面表现有限，主要是因为它们的免疫原性低且肿瘤中免疫细胞稀缺。在这项研究中，作者发现细胞凋亡增加 TIM-3KO肿瘤细胞。鉴于巨噬细胞在抗 TIM-3 治疗中的关键作用，TIM-3 阻断可能通过肿瘤细胞死亡诱导更高的损伤相关分子模式 (DAMP) 信号传导，从而诱导更强大的免疫反应。抗TIM-3治疗后引流淋巴结中的抗原呈递和T细胞活化值得注意，其确切机制需要进一步研究。此外，由于 DMG 通常表现出血脑屏障通透性降低，因此将 TIM-3 阻断与其他血脑屏障开放治疗（例如聚焦超声治疗）相结合可能会产生协同效应。   

总而言之，Ausejo-Mauleon 等人的这部优雅的作品代表第一项研究使用临床前模型证明抗 TIM-3 治疗在 DMG 中的潜力，并提供治疗效果的机械见解。鉴于免疫疗法作为一种非侵入性癌症治疗方法的巨大潜力，这项研究为治疗手术干预机会有限的 DMG 患者提供了重要的见解。    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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