背景：
五分之一的炎症性肠病(IBD)患者患有贫血，最常见的原因是缺铁。贫血和缺铁与疾病预后恶化、生活质量下降、经济参与减少和医疗费用增加有关。国际指南和基于共识的建议强调了治疗贫血和缺铁的重要性。
简介：
2023年10月30日，来自荷兰格罗宁根大学医学中心胃肠病学和肝病学系的R. Loveikyte教授课题组在Redox Biol（IF: 11.4）杂志上发表题为“The effect of iron therapy on oxidative stress and intestinal microbiota in inflammatory bowel diseases: A review on the conundrum”的文章[1]。在这篇文章中，作者将关注很少被讨论的铁缺乏和铁治疗对氧化还原状态、肠道微生物群的影响，以及它们之间潜在的相互作用，重点关注对IBD患者的临床意义。目前的数据很少，不一致，不能提供明确的答案。然而，必须排除感染，并将缺铁性贫血与其他类型的贫血区分开来，以防止非靶向口服或静脉补铁和潜在的副作用，包括氧化应激。补充铁后氧化还原状态和肠道菌群变化的临床意义有待进一步研究。
主要结果：
铁代谢。
铁对所有生物体的功能至关重要，因为它可以很容易地在不同的氧化状态之间转换，并参与各种生理过程，如能量代谢、免疫功能、氧运输和神经递质合成。在生理条件下，体内含有3-5克铁:血红蛋白约占体内铁的一半，约300毫克储存在肌红蛋白和细胞色素中，只有3-4毫克的铁可以在血浆中与转铁蛋白结合。剩余的铁主要以铁蛋白的形式储存在肝脏、脾脏和骨髓中。然而，过少或过多的铁都是有害的，如铁超载可引起氧化应激和组织损伤，大剂量或重复剂量的羧麦芽糖铁可使成纤维细胞生长因子23上调，导致肾磷酸盐消耗和继发性甲状旁腺功能亢进，同时同时缺氧和缺铁可导致肺动脉高压。因此，机体必须严格调节其生理性铁含量。
氧化应激。
活性氧(ROS)-例如:超氧化物(O2−)或过氧化氢(H2O2)是由氧衍生的分子，是线粒体呼吸等生理过程的副产品。ROS是细胞正常代谢和功能、免疫系统、自噬、动脉血流调节和甲状腺激素合成的重要信号分子。不幸的是，过量的ROS可导致广泛的细胞和分子损伤，这可能使炎症永久化并导致组织损伤。
抗氧化酶(如超氧化物歧化酶[SOD]、过氧化氢酶[CAT]和谷胱甘肽过氧化物酶[GPx])和其他抗氧化剂(如蛋白质结合的游离硫醇、维生素E、β-胡萝卜素、低分子量硫醇，如谷胱甘肽[GSH]和半胱氨酸)在中和ROS中起重要作用。在IBD中，氧化还原信号的中断和氧化应激与临床和内镜下疾病严重程度、疾病恶化、纤维化以及由于与累积DNA损伤相关的突变导致的恶性肿瘤风险增加有关。然而，氧化还原信号的中断或氧化应激不仅仅是指ROS的定量过量产生，还可能与氧化还原受体调节酶或活性物质的病理失调有关，这些酶或活性物质干扰了氧化还原调节的代谢途径，以及位置的转移，即在生理条件下很少产生ROS的部位形成ROS。在IBD中，炎症伴随着ROS、活性氮物质(reactive nitrogen species, RNS)和活性硫物质(reactive sulfur species, RSS)的过量产生，从而导致氧化应激，这被认为是IBD中重要的病理生理效应机制。
图1：铁的吸收和再循环
肠道微生物群。
肠道中含有大量的共生细菌，它们有助于食物消化、营养吸收、调节免疫系统，并防止致病菌的定植。肠道上皮细胞在生理条件下不会与致病菌直接接触，存在多种防御机制来防止潜在的损伤。首先，肠上皮几乎不受细菌的影响，因为它被肠细胞和杯状细胞分泌的粘液所覆盖。其次，肠道中含有中性粒细胞，可以在氧化爆发中捕获并消灭细菌。此外，肠细胞和肠道Paneth细胞将抗菌肽、免疫球蛋白和细胞因子(如白细胞介素-33、胸腺基质淋巴生成素或转化生长因子-β)分泌到黏液层，在确保对共生菌的耐受和对致病菌的防御中起重要作用。最后，树突细胞和微褶细胞采集细菌抗原并诱导针对这些病原体的炎症级联反应。树突状细胞也可以在微生物刺激下诱导局部hepcidin表达，从而隔离铁，使其无法用于细菌生长。
除了肠道防御机制外，共生菌在维持健康的肠道屏障方面也起着重要作用。某些类型的共生菌，主要是厚壁菌门，产生短链脂肪酸(SCFAs)，为肠上皮细胞提供燃料，确保有效的细胞再生和紧密连接蛋白的组装。此外，SCFAs还能诱导调节性T细胞活化和抗炎细胞因子表达、耐受性树突状细胞生长，并通过增强保护性IgA+浆细胞的亲和成熟来调节B细胞成熟。尽管有这些防御机制，一些共生的机会性细菌-病原体-有可能损害上皮。病原体的增加导致SCFAs的减少、黏液层的降解和上皮层的侵袭，从而激活促炎级联反应，导致细胞和组织损伤。
图2：hepcidin的调控
对于炎症性肠病的临床意义。
尽管现有文献的局限性，我们可以得出结论，口服和静脉补铁改变肠道微生物群。静脉铁治疗与氧化应激增加有关，特别是与口服铁治疗相比。虽然铁过量是有害的，但适当的铁治疗的重要性及其对氧化还原状态和微生物群的影响(其持续时间和临床影响)必须进一步研究。
此外，肠道微生物群的改变不应立即被定性为病理，甚至可能作为潜在的治疗靶点。为了说明这一点，根据最近的一篇综述，植物乳杆菌已被证明可以促进IDA女性的铁吸收，而SCFAs已被证明可以降低肠道pH值以提高肠道铁的生物利用度。调节肠道铁吸收可能是治疗铁缺乏和铁超载的一种很有前景的策略，乳酸菌产生的罗伊特蛋白和1,3-二氨基丙烷可以减轻宿主对铁的吸收，抗生素治疗后乳酸杆菌和罗伊特蛋白的减少对贫血有积极作用。
图3：细胞内铁代谢的高级概述
然而，在获得更多证据之前，重要的是要记住，铁过量和铁缺乏不仅会影响氧化还原状态和肠道微生物群，如图4所示。因此，IBD患者必须用口服或静脉注射铁治疗NAID和IDA。以前曾建议IBD患者不应口服铁治疗，因为可能出现肝磷脂介导的铁吸收不良;然而，研究表明，即使在炎症状态下，铁状态也是hepcidin水平的主要决定因素。口服铁仍然被认为是IBD患者的有效治疗方法。然而，口服或静脉注射铁对氧化还原状态和肠道微生物群的影响是否更安全仍有待发现。
图4：铁缺乏和铁过量期间氧化还原状态和肠道微生物群变化的高层次概述
结论和展望：
总之，缺铁会对临床结果、生活质量、氧化还原状态和肠道微生物群产生负面影响。适当的治疗可能会减轻部分或全部这些影响。目前的数据是稀缺的，不一致的，并没有提供一个明确的答案。然而，静脉和口服铁治疗会影响氧化还原状态和肠道微生物群。在开铁治疗处方之前，必须将IDA与其他类型的贫血区分开来，以防止无针对性或过量的铁补充和潜在的副作用。IBD患者比一般人群更容易受到常见感染，包括胃肠道感染。胃肠道感染—最常由艰难梭菌、不同大肠杆菌类型或病毒引起—也是大约30%有症状的IBD复发或类固醇难治性IBD的常见原因;因此，考虑到铁治疗与肠致病性扩大有关的证据，在开铁处方之前排除感染是至关重要的。对于静止性IBD患者，推荐使用低剂量和间歇性补铁，最好使用有色盐化合物，因为它们诱导氧化应激和改变肠道微生物群的可能性较低。然而，对于活动性IBD患者是否应该口服或静脉注射铁仍然存在争议，因为这两种方式都有效，但对氧化还原状态和肠道微生物群的影响不同。需要进一步的研究来调查这些影响在其持续时间和临床相关性方面的意义。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10643537/
参考文献：
[1] Loveikyte R, Bourgonje AR, van Goor H, Dijkstra G, van der Meulen-de Jong AE. The effect of iron therapy on oxidative stress and intestinal microbiota in inflammatory bowel diseases: A review on the conundrum. Redox Biol. 2023 Oct 30;68:102950. doi: 10.1016/j.redox.2023.102950. Epub ahead of print. PMID: 37918126; PMCID: PMC10643537.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
