Acta Pharmaceutica Sinica B: 葛根内酯C微针是一种很有前途的糖尿病创面处理的新型生物材料

导读

糖尿病创面延迟愈合是全球性的挑战，相关药物的开发是临床亟待解决的问题。在本研究中，内生真菌紫青霉的小分子次级代谢产物紫杉内酯C(PC)被发现具有促进糖尿病伤口愈合的作用。为了研究PC的关键调控靶点，体外RNA-SEQ、分子对接计算、TLR4-MD2二聚化、SDS-PAGE检测和表面等离子共振(SPR)结果表明，PC通过抑制TLR4MD2二聚化和MYD88磷酸化来抑制炎症巨噬细胞的激活。体内TLR4基因敲除减弱了PC对创面愈合的促进作用。在此基础上，研制了巨噬细胞脂质体和明胶微针贴片与PC复合的给药系统(PC@MLIP MN)，克服了PC的水溶性差和皮肤渗透性弱的缺点，成功地将PC穿透皮肤并输送到局部组织，准确地调节了糖尿病创面治疗中巨噬细胞的极化。总体而言，PC是一种结构明确、具有双靶点调控的抗炎小分子化合物，PC@MLIP MN是治疗糖尿病创面的一种有前途的新型生物材料。

论文ID    

题目：Purpurolide C-based microneedle promotes macrophage-mediated diabetic wound healing

via inhibiting TLR4-MD2 dimerization and MYD88 phosphorylation

译名：葛根内酯C微针通过抑制TLR4-MD2二聚化和MYD88磷酸化促进巨噬细胞介导的糖尿病创面愈合

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                  

IF：14.5

发表时间：2023.12

通讯作者单位: 首都医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.032

主要内容

到目前为止，包括T2 DM和高血压在内的肥胖相关疾病与慢性炎症密切相关已达成共识。免疫细胞是局部炎症反应的主要效应者，巨噬细胞在糖尿病组织中表现出显著的表型异质性。多项研究证实，在T2 DM组织中募集的单核细胞会分化为M1型巨噬细胞，M1型巨噬细胞过度聚集导致M1/M2巨噬细胞之间的失衡。M1巨噬细胞产生的炎症因子和细胞信号会加剧局部炎症，促进组织破坏，甚至进一步损害宿主的葡萄糖耐量。由于T2 DM被认为是一种代价高昂的疾病，其中近三分之一的费用可归因于糖尿病足疾病的治疗，包括慢性和未愈合的糖尿病伤口，许多研究投入了大量精力来探索糖尿病伤口愈合延迟的发病机制和治疗方法。一些研究报道了TLR4/NF-kB信号通路的关键作用，并试图通过抑制局部M1巨噬细胞的极化来促进T2 DM伤口的修复。虽然已经开发了多种天然产物和小分子化合物来调节巨噬细胞的激活和功能，但仍需克服水溶性低、靶向性低、皮肤通透性弱等多重限制，这些限制极大地影响了药物在体内的治疗效果。    

PC抑制脂多糖诱导的小鼠腹腔巨噬细胞M1巨噬细胞活化

本研究报道了内生真菌紫青霉的一种有前景的小分子次级代谢产物PC，它通过抑制炎性巨噬细胞的激活而显示出促进糖尿病创面愈合的作用。根据RNA-seq的结果，我们发现核因子-kB途径在PC的调控中起着关键作用。因此，我们聚焦于这一途径中的关键蛋白靶点，并通过分子对接计算、SDS-PAGE和SPR检测进行了详细的探索，最终证明PC通过抑制TLR4-MD2二聚化和抑制MYD88的磷酸化来抑制NF-kB途径，而MYD88在调节局部巨噬细胞极化以促进糖尿病伤口愈合方面起着至关重要的作用。此外，还研制了基于PC的靶向免疫调节微针PC@MLIP MN。    

PC通过与MD2和MYD88蛋白结合，抑制TLR4-NF-kB通路

此外，还研制了基于PC的靶向免疫调节微针PC@MLIP MN。PC@MLIP MN由PC、巨噬细胞膜脂质体MLIP和GelMA微针组成。MLIP具有相同的靶向性，改善了PC的水溶性。基于GelMA的微球可以实现药物的持续释放，促进其皮肤通透性。因此，PC@MLIP MN解决了PC水溶性差、皮肤通透性弱的不足，并通过准确调节局部巨噬细胞功能来提高其治疗效率。体内研究表明，PC@MLIP MN可在损伤早期持续释放PC，并通过准确地抑制局部M1巨噬细胞的激活促进糖尿病创面的愈合。对糖尿病创面愈合的显著促进作用证明了PC@MLIP MN设计的合理性和有效性。    

PC@MLIP MN在糖尿病创面组织中的调控机制示意图

总结

PC作为一种新型的促进组织愈合的小分子化合物，已显示出成熟的纯化工艺和明确的作用机制靶点等优点。PC@MLIP MN的设计巧妙地解决了其缺点，实现了高效的药物输送、准确的巨噬细胞调节效果、理想的机械强度和良好的生物相容性。综上所述，PC@MLIP MN有望成为治疗糖尿病创面的一种新材料，也为小分子化合物在体内的应用提供了新的策略和基础。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.032

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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