Acta Pharmaceutica Sinica B: 橙子来源的胞外囊泡纳米微球辅助跨细胞效应有效治疗卵巢癌

导读

细胞外囊泡(EVS)由于具有纳米尺度、生物相容性和高稳定性等优良特性，近年来在药物载体的应用方面受到了广泛的关注。在这里，我们展示了橙色来源的胞外囊泡(OEV)纳米颗粒(DN@OEV)，通过将cRGD靶向阿霉素(DOX)纳米颗粒(DN)修饰到OEV表面，能够显著增强肿瘤的聚集和渗透，从而有效地抑制卵巢癌的生长。获得的dN@OEV能够在卵巢癌细胞中诱导更大的跨细胞吞噬能力，与单独的dN相比，其跨细胞吞噬能力平均在10倍以上。研究发现，dN@OEV可以触发受体介导的内吞作用，促进早期内小体/再循环内小体途径进行胞吐，同时减少早期内小体-晚期内小体-溶酶体途径的降解，从而诱导增强的跨细胞作用。特别是，携带原位卵巢癌的僵尸小鼠模型进一步验证了DN@OEV在肿瘤组织中的高蓄积和跨细胞穿透过程。我们的研究表明，加强细胞转运的策略对提高药物输送系统的治疗效果具有重要意义。

论文ID    

题目：Orange-derived extracellular vesicles nanodrugs for efficient treatment of ovarian cancer assisted by transcytosis effect

译名：橙子来源的胞外囊泡纳米微球辅助跨细胞效应有效治疗卵巢癌

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                  

IF：14.5

发表时间：2023.12

通讯作者单位: 南方医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.04.006

主要内容

近几十年来，随着癌症治疗靶向药物递送系统的发展，纳米技术对智能载体的开发做出了重大贡献。肿瘤微环境极其复杂，以血管异常、细胞密度高、细胞外基质致密为特征，可严重阻碍药物输送系统进入肿瘤深层组织，导致药物蓄积不足和治疗失败。因此，一种有效的纳米给药系统策略以提高实体瘤的深部穿透能力是非常必要的。跨细胞转运是生物大分子从一个细胞主动转移到另一个细胞的一个重要的主动运输过程。细胞转染法已被证明是提高肿瘤穿透性的有效方法，用于癌症治疗。除了增强渗透性和滞留效应(Epr)外，已有报道纳米粒进入肿瘤组织主要依赖于主动的跨细胞作用。然而，传统纳米粒子的跨细胞吞噬作用仍局限于低蓄积和较差的深穿透能力，导致肿瘤治疗效果不理想。因此，设计和开发新的策略来提高纳米药物的穿胞能力对于有效的药物输送是至关重要的。    

示意图说明了基于OEV的纳米粒(DN@OEV)的制备及其在SKOV3细胞中的穿胞过程

细胞源性胞外小泡是以细胞间传递方式调节多细胞生物体生理功能的重要物质。与人工合成的纳米载体相比，EV作为药物载体具有更大的应用潜力，因为它具有纳米尺寸、生物相容性和高稳定性等特点。特别是，Evs具有优越的细胞摄取能力和固有的跨细胞作用，使它们能够有效地穿越生理屏障，穿透致密的肿瘤组织。其中，植物来源的EV由于其广泛的自然来源和对人畜共患病或人类病原体的防御能力，展示了低成本的生产和良好的安全性。我们之前开发了柑橘果实来源的ev纳米片，具有很好的细胞内化能力，从而实现了高效的药物输送，并显著增强了通过细胞转运辅助的抗胶质瘤效果。因此，全面研究以EV为基础的纳米微球如何在细胞转运的辅助下蓄积和深入渗透肿瘤，对于开发有效的药物输送系统以达到理想的治疗效果具有重要的意义。    

OEV、DN和DN@OEV的特征

橙子是世界上使用最广泛的天然产品之一，含有丰富的生物活性成分，如维生素C、维生素E和类黄酮类成分(橙皮苷)，它们具有降低各种癌症风险和提高免疫力的潜力。因此，橙子来源的EV(OEV)作为一种候选载体代表了巨大的疾病治疗潜力。在此，我们证明了癌细胞与靶向OEV给药系统之间的相互作用发生了增强的跨细胞作用，从而提高了肿瘤的穿透能力，从而对卵巢癌取得了良好的治疗效果。作为概念验证，我们构建了一种cRGD靶向的OEV给药系统(DN@OEV)，该系统由cRGD靶向的阿霉素(DOX)纳米粒(DN)组成，贴附在OEV的表面，以研究其在卵巢癌细胞中的跨细胞吞噬过程，并验证其对卵巢癌的治疗效果。首先将cRGD的氨基连接到肝素的羧基上，制备肝素-cRGD(HR)，然后以HR为载体，与pH敏感的己二酸二肼-DOX(ADH-DOX)偶联，制备DN。由于OEV表面含有丰富的细胞膜蛋白，在糖尿病肾病中，OEV的活性氨基很容易与肝素的额外羧基发生反应。因此，这种补丁策略将显著提高DOX和cRGD在OEV中的加载效率。在构建DN@OEV的过程中，cRGD作为靶向配体与卵巢癌细胞中过表达的整合素avb3具有很高的亲和力，而OEV作为载体能够有效地将DN传递给卵巢癌细胞。通过受体介导的内吞作用，将dN@OEV内化到卵巢癌细胞内，促进早期内吞体胞吐，同时减少早期内吞体内-晚期内毒素途径的降解。因此，癌细胞-dN@OEV相互作用参与内吞作用、细胞内转运和胞吐作用的跨细胞过程得到加强。    

CRGD-OEV和dN@OEV在SKOV3和4T-1细胞中的摄取和跨细胞效应

总结

在本研究中，我们制备了靶向cRGD的橙色来源的胞外囊泡纳米颗粒(dN@OEV)，能够提高肿瘤的蓄积和穿透能力，从而有效地抑制卵巢癌的生长。DN@OEV可通过受体介导的内吞作用减少早期内小体-晚期内小体溶菌体途径的降解，同时促进早期内小体/再循环内小体途径的胞吞作用，从而诱导增强的跨细胞作用。因此，在肿瘤治疗中，主动的细胞转运将开启提高药物输送系统输送效率的策略。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.04.006

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！