Nature Medicine：针非抑制性HIV-1病毒血症的病毒和宿主介质

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题目：Viral and host mediators of non-suppressible HIV-1 viremia

期刊：Nature Medicine

IF：82.9

发表时间：2023年11月13日

通讯作者单位：哈弗医学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02611-1

主要内容：

作者发现，尽管进行了抗逆转录病毒治疗（ART），但患有不可抑制的人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒血症的人表现出几个显着特征。这些包括含有整合到转录允许区域的 HIV 前病毒的扩增 CD4 T 细胞克隆、存在某些前病毒缺陷或人类白细胞抗原 （HLA） 逃逸突变、增强的存活特征以及抑制干扰素和细胞毒性 CD8 T 细胞反应。

尽管大多数接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者 （PWH） 的 HIV-1 RNA 水平检测不到，但仍有一部分人会出现持续的低水平病毒血症。这种情况给临床医生带来了两难境地，并给患者带来了巨大的耻辱感和痛苦感。从历史上看，低水平的HIV病毒血症归因于抗逆转录病毒治疗依从性欠佳和/或新出现的耐药性。然而，有趣的证据表明，低水平病毒血症可以持续存在而不会引起病毒学失败或新的阻力。作者将不可抑制的病毒血症 （NSV） 定义为 PWH 的一个子集，表现出持续的低水平病毒血症，其中 ART 依从性和耐药性似乎不是驱动力。关于建立和维持NSV的机制知之甚少。在这项研究中，作者彻底调查了对 ART 保持良好依从性的 NSV 患者，探索了病毒、细胞和免疫方面，以发现更全面地了解这种现象的途径。            

作者招募了10名患有NSV的受试者，他们接受ART治疗的中位时间为2年，中位为4年。作者首先通过测量细胞内药物浓度来评估ART依从性，并确定是否存在新出现的耐药性。作者进行了纵向近全长前病毒测序，并确定了宿主染色体中的连锁整合位点，对总CD8 T细胞进行了转录组学分析，并评估了HIV特异性CD T细胞反应。

抗逆转录病毒药物的细胞内浓度与高水平的短期和中期抗逆转录病毒药物依从性一致，尽管存在对当前抗逆转录病毒治疗方案敏感的血浆病毒，但仍发生持续的低水平病毒血症。血浆病毒血症主要由一个或两个病毒克隆组成，没有HIV纵向进化的证据（图1）。作者将与血浆RNA序列匹配的前病毒定义为“生产者前病毒”，将不匹配的前病毒定义为“非生产者前病毒”。作者对整合位点和表观遗传学的分析揭示了靠近激活 H36K3me4 表观遗传标记的生产者前病毒的富集，这是转录活性区域的共同特征。此外，与ART抑制的个体相比，来自NSV参与者的CD8 T细胞表现出抗凋亡基因的上调和促凋亡和I/II型干扰素相关通路的下调。此外，与具有免疫介导的病毒控制的未经治疗的病毒血症控制者相比，NSV参与者表现出显着较低的HIV特异性CD38 T细胞活性水平。作者还注意到，与非生产者前病毒相比，生产者前病毒中HLA逃逸突变的平均数量更高。最后，在 5% 的 NSV 参与者中，作者观察到生产者前病毒在 HIV-1 基因组的末端含有缺失，可能使它们无法复制。    

作者描述了病毒和宿主免疫机制的关键交叉点，驱动不可抑制的HIV病毒血症。缺乏可检测到的病毒进化凸显了大型、转录活性的HIV病毒库驱动NSV的能力。在这些情况下，抗逆转录病毒疗法正在按预期工作，防止了新一轮的病毒复制，并解释了为什么抗逆转录病毒强化效果不佳。然而，抗逆转录病毒疗法无法杀死HIV感染的细胞，需要新的策略来减少这些大型和过度活跃的HIV储存库的大小和活性。

作者的转录组学结果提供了对分子途径的见解，这些途径可能有助于感染细胞的长期持久性和免疫反应的下调。考虑到抗原血症的量，HIV特异性CD8 T细胞的相对柔和的活性是出乎意料的，并且与未经治疗的HIV病毒血症控制者中看到的更高水平形成鲜明对比，尽管病毒载量相似。作者确定了病毒可能逃避免疫反应的机制，包括HLA逃逸突变和5′长末端重复序列中的缺失，这可能导致包膜缺陷的病毒粒子。.需要更多的研究来探索驱动HIV感染的CD4 T细胞克隆扩增的机制及其对免疫清除的抵抗力。

有趣的是，在大多数PWH中，使用超灵敏的HIV病毒载量测定可以检测到极低水平的病毒血症，即使在那些看似有效的ART中也是如此。因此，作者怀疑作者在这里描述的 NSV 机制可能在某种程度上存在于大多数（如果不是全部）PWH 中。全面了解这些机制可以为根除HIV-1宿主的策略提供有价值的见解，这些策略可以使所有PWH受益。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02611-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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