Nature Medicine：IRAK4降解剂治疗化脓性汗炎和特应性皮炎的1期试验

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题目：IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial

期刊：Nature Medicine

IF：82.9

发表时间：2023年11月13日

通讯作者单位：Kymera Therapeutics

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02635-7

主要内容：

IRAK1靶向蛋白降解剂在慢性炎症性皮肤病患者中的4期试验标志着该药物在肿瘤学以外的安全应用的一个重要里程碑。

靶向蛋白质降解剂是一类新型的治疗性异双功能小分子，可将 E3 泛素连接酶募集到目标蛋白质靶标，催化靶点泛素化和随后的蛋白酶体降解。靶向蛋白质降解剂，也称为蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC），将小分子的优点（例如口服给药的效力和潜力）与遗传方法的优点相结合，例如清除整个目标蛋白质的能力（而不是仅抑制其一个结构域或功能）。现在有许多临床前例子表明，靶向蛋白质降解策略比同一靶标的小分子抑制剂更有益。近年来，靶向蛋白质降解剂已作为候选药物进入临床，但这些试验大多集中在肿瘤学领域。

尽管有潜在的益处，但靶向蛋白质降解在肿瘤学以外的临床应用一直受到限制。在非致死性和慢性适应症中，对药物安全性有更高的要求，潜在的副作用必须与疗效之间取得平衡。目前 KT-1 的 474 期临床试验数据，KT-4 是 IRAK<>（先天免疫的主要调节因子）的靶向蛋白质降解剂，用于治疗两种慢性炎症性皮肤病（特应性皮炎和化脓性汗腺炎）。这一努力标志着将靶向蛋白质降解方法扩展到非致命疾病的重要第一步。    

作为 Toll/白细胞介素-1 信号级联反应中最上游的激酶，IRAK4 具有广泛的免疫功能，使其成为包括自身免疫性疾病在内的多种治疗适应症的有吸引力的靶标。IRAK4 具有激酶和支架功能，用于组装肌粒体，肌粒体是传递来自 Toll 样受体和白细胞介素受体的信号以促进炎症反应的复合物。然而，IRAK4激酶抑制剂此前未能在临床上显示出疗效，这凸显了对替代方法的需求。由于IRAK4的支架功能是诱导促炎反应所必需的，靶向蛋白质降解提供了一种破坏这些功能的方法（图1）。

靶向蛋白质降解剂特有的安全考虑因素包括对分子的 E3 连接酶结合部分的担忧。大多数靶向蛋白降解剂募集 E3 连接酶 CRL4CRBN系列使用沙利度胺的类似物与 E3 连接酶复合物中的底物接头蛋白 Cereblon （CRBN） 结合。沙利度胺和相关免疫调节酰亚胺药物 （IMiD） 具有致畸作用，这是由于诱导降解发育所必需的新底物（例如转录因子 SALL4）所致。此外，他们已知严重的临床副作用，包括神经病变、低血细胞计数（血小板减少症、贫血）和静脉血栓栓塞。因此，重新设计CRBN结合分子以减少脱靶新底物降解并在临床上证明安全性的能力对于该领域的发展至关重要。在他们的研究中，Ackerman等人。与先前已知的 CRBN 结合剂相比，对 CRBN 配体的支架进行了重大化学改变，使它们能够避免 IMiD 靶标的降解，包括转录因子 IKZF1、IKZF3 和 SALL4，从而减轻伴随其损失的安全责任。重要的是，与强效 IRAK4 抑制剂相比，IRAK474 降解剂 KT-6 对 IL-8 和 IL-4 的产生具有更好的抑制作用。

阿克曼等人证明 KT-474 在健康志愿者和炎症性皮肤病患者中的安全性和耐受性，这是该领域的一个重要里程碑。没有剂量限制性毒性或严重不良反应的报告。最常见的副作用是轻度头痛，不影响给药。在第 7 天观察到非典型心脏副作用（Fredericia 延长导致轻度延迟校正 QT 间期），并在第 14 天纠正，并且与复合剂量无关。在后续研究中，这些归因于KY-474通过未知机制对钾通道亚基hERG的轻度抑制，这种现象在其他临床前研究中没有出现。虽然没有观察到严重的（3-4级）副作用，但这种意想不到的副作用为PROTAC的开发提供了一个警示，指出药代动力学、清除率和分布可能与小分子不同，因此临床前安全性研究的基准可能需要调整。    

开发靶向蛋白质降解剂的一个挑战是药代动力学特征的优化，因为靶向蛋白质降解剂往往比小分子抑制剂具有更高的分子量。在这里，阿克曼等人能够成功证明 KT-474 在每日口服给药后对人体具有良好的药代动力学和药效学 （PK-PD） 特征。重要的是，他们观察到IRAK4在试验参与者的血液和皮肤中有效降解，但两种组织之间的PK-PD关系不同 - 与血浆相比，皮肤中的化合物积累更高，清除速度更慢。

作者还报告了令人鼓舞的疗效信号，因为KT-474在治疗仅28天后就达到了全身和局部抗炎作用，从而改善了皮肤病变和症状。这些数据为靶向蛋白质降解剂的优势提供了重要的概念证明。虽然是初步的，但疗效数据支持临床假设，即 IRAK4 降解在靶向炎症性皮肤病方面优于 IRAK4 抑制，并计划在更大的患者群体中进行 2 期试验以证实这些结果。在癌症中，靶向蛋白质降解剂在先前接受过相同靶点抑制剂治疗的患者中显示出更高的疗效——如雄激素受体 （AR） 靶向蛋白质降解剂用于治疗 AR 抑制剂耐药性前列腺癌的情况——从而克服了耐药性。然而，在 Ackerman 等人的研究中患者未接受 IRAK4 抑制剂治疗，因此疗效是由于通过降解联合靶向所有 IRAK4 功能而产生的。该数据代表了靶向蛋白质降解领域的一个重要早期例子，即降解如何导致优于抑制的临床结果，而不仅仅是克服耐药性。

总体而言，这项工作为CRBN在非致死适应症中招募靶向蛋白质降解剂的想法提供了重要的临床概念验证。该领域热切地等待着作者计划进行的验证性2期试验的结果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02635-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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