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题目：CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial
期刊：Nature Medicine
IF：82.9
发表时间：2023年9月11日
通讯作者单位：剑桥大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02612-0
主要内容：
一种将CAR T细胞与连续mRNA疫苗注射相结合的新方法有助于泌尿生殖系统癌症患者具有强大的抗肿瘤活性，这将为有前途的新靶向治疗策略铺平道路。
在过去的十年中，嵌合抗原受体表达T细胞（CAR T细胞）疗法彻底改变了血液系统癌症的治疗。这种形式的过继细胞转移通过放大效应细胞与癌细胞的结合，以及通过促进免疫细胞的增殖和持久性来增强抗肿瘤免疫反应。尽管CAR T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了成功，但尚未在实体瘤中达到类似的疗效。目前关于这些令人失望的结果背后的机制的理论包括肿瘤相关抗原的缺乏、免疫细胞对肿瘤微环境的浸润不良、肿瘤微环境对效应细胞功能的抑制以及 T 细胞扩增有限。
在本期《自然医学》杂志上，Mackensen等人报告了一项首次人体1/2期篮子试验的结果，在该试验中，他们探索了靶向claudin-6（CLDN6）的CAR T细胞疗法，联合CAR T细胞扩增mRNA疫苗，用于CLDN6肿瘤患者。越来越多的证据支持CLDN6作为肿瘤相关抗原的提议，这项开创性研究见证了CLDN6靶向CAR T细胞疗法进入临床的转化。该试验的另一个新颖方面是同时施用CARVac，这是一种抗原递送平台，利用mRNA疫苗促进T细胞扩增和持久性。
CLDN6在胚胎和胎儿发育中起着核心作用，但在健康的成人组织中失活。当 CLDN6 重新出现在癌细胞上时，其构象与 CLDN 家族的其他蛋白质的交叉反应最小。.因此，CLDN6 作为治疗靶点具有巨大的潜力，因为它能够消除与其他特异性较低的肿瘤抗原相关的靶向/非肿瘤毒性。这种治疗潜力在罕见的泌尿生殖系统癌症中最为明显。先前通过免疫组化对 860 个肿瘤进行 CLDN6 表达的研究发现，最常见的 CLDN6 肿瘤是睾丸生殖细胞肿瘤（28 例中的 28 例 （100%））和高级别卵巢浆液性腺癌（21 例中的 36 例 （58%））+6.这一点特别令人感兴趣，因为这两种肿瘤类型对二线治疗以外的全身治疗反应不佳;例如，只有 10-20% 的复发性睾丸生殖细胞肿瘤患者对三线联合化疗有反应。相比之下，在目前的研究中，以最高CAR T细胞剂量接受淋巴细胞清除治疗的复发性睾丸生殖细胞肿瘤患者达到了57%的反应率，这表明CLDN6靶向CAR T细胞疗法可能是该患者群体特别有用的治疗方式。
结合CLDN6靶向CAR T细胞疗法，作者使用了CAR T细胞扩增mRNA疫苗（CARVac）。将疫苗整合到CAR T细胞疗法中已成为一个活跃的研究领域，因为它有可能减轻肿瘤微环境的免疫耐受机制。在临床前研究中，编码CLDN6的CARVac被有效地递送至抗原呈递细胞;然后，他们以天然构象显示抗原，这导致内源性CLDN6特异性T细胞的激活（图1）因此，CARVac可以增强CAR T细胞的植入和持久性，因此可以更广泛地增强CAR T细胞的效力。
在他们的试验中，Mackensen及其同事使用分叉的“6 + 3”剂量递增方法评估了CLDN3靶向CAR T细胞的安全性和耐受性，无论是否使用CARVac。CAR T 细胞作为单次输注给药，CARVac 按重复给药方案给药。CAR T细胞单药治疗和CAR T细胞联合CARVac都是安全的，如两种剂量限制性毒性和无治疗相关死亡所示。这些结果为支持使用或不使用CARVac靶向CLDN6的可行性和安全性提供了概念证明和保证。
抗肿瘤疗效的次要终点也有令人信服的信号。值得注意的是，在10例睾丸生殖细胞肿瘤患者中，有13例以上超过80%的肿瘤细胞具有CLDN6的中度或高表达，并且所有10例患者均对治疗有反应。此外，这些客观反应与CLDN6靶向CAR T细胞的较高剂量水平以及治疗前淋巴细胞清除方案的给药相关。综上所述，这些结果概括了CLDN6作为睾丸生殖细胞肿瘤治疗靶点的活力，并为进一步研究CAR T细胞-疫苗组合在该患者群体中的可行性提供了动力。
尽管有这些令人鼓舞的初步结果，但CLDN6靶向的CAR T细胞疗法和CARVac仍面临一些挑战。首先，该研究未能达到其预先设定的主要终点，即确定推荐的 2 期剂量。终点失败是由于在剂量水平三之前提前终止试验而发生的，这归因于制造工艺的变化。然而，推荐剂量尚未确定，因此有必要进行另一项 1/2 期剂量探索研究。
其次，关于CARVac在CLDN6靶向CAR T细胞疗法中的应用仍未得到解答。在接受CARVac的17例患者中，有两个给药亚组：6例患者在CAR T细胞给药后第4天开始接受CARVac，每3周重复注射一次，11例患者在第23天或更晚开始接受CARVac，每2-6周重复注射一次。尽管所有患者的CARVac耐受性一致良好，但该试验无法确定哪种给药方案最能使CAR T细胞持久性。随着未来研究的计划，优化CARVac给药量和频率的策略将很重要。
最后，CAR T细胞治疗方案的异质性掩盖了对其各自优势的解释。例如，淋巴细胞耗竭的使用不一致，CAR T细胞的重建以及治疗组之间允许的交叉 - 这使得很难得出关于其生物学效应的任何结论。尽管初步研究结果似乎表明淋巴细胞耗竭和CAR T细胞疗法的剂量效应有益，但今后必须限制这种排列，以促进对疾病动力学和治疗效果的更有力理解。
CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用面临无数障碍。正如人们普遍接受的那样，没有什么比识别可靶向的癌症相关抗原和促进效应 T 细胞持久性更重要的了。Mackenson等人的这项开创性工作证实，CLDN6和CARVac有可能实现这些目标，并可能最终为使用CAR T细胞治疗难治性睾丸生殖细胞肿瘤和上皮性卵巢癌铺平道路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02612-0
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