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题目：Endothelial Notch1 signaling in white adipose tissue promotes cancer cachexia
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2023年9月25日
通讯作者单位：德国癌症研究中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00622-y
主要内容：
某些癌症会破坏新陈代谢，导致称为恶病质的消耗综合征。肿瘤诱导的恶病质介质如何诱导终末器官的变化尚不清楚。一项研究表明，内皮细胞是脂肪中肿瘤信号的放大器，其中 NOTCH1 通过视黄酸、IL-33 和 IGFBP3 促进脂肪组织重塑。
特定的肿瘤类型会对癌症患者造成代谢破坏。这些肿瘤包括大多数上消化道肿瘤、大约一半的非小细胞肺肿瘤以及几乎所有任何来源的转移性肿瘤。这些癌症与多个器官系统相通，引发疾病反应——全身炎症、厌食、胰岛素抵抗和能量消耗增加——最终导致肌肉和脂肪组织逐渐分解。体重减轻会导致功能下降、治疗毒性、治疗强度降低，最终导致心肺衰竭和死亡，通常由继发于呼吸功能受损的感染引发。尽管它对癌症预后有巨大的影响，但目前还没有广泛批准的、有效的治疗方法可用于治疗恶病质。然而，临床前数据表明，阻断恶病质的上游机制或抑制脂肪或肌肉萎缩可以延长抗肿瘤治疗存在和不存在的寿命和功能，这些观察结果支持迫切需要开发疗法。
肿瘤通过解除对多个器官系统的调节来引发恶病质，然后串扰诱发全身代谢异常。以前的研究集中在肿瘤衍生因子或宿主反应因子上——分泌因子、细胞外囊泡、小分子、代谢物和肿瘤学校的免疫细胞——它们在血液中循环以向终末器官发出信号。例如，恶病质的蛋白质介质包括IL-6、LCN2和GDF-15，作用于下丘脑，减少食物摄入，增加能量消耗，导致营养能量失衡。此外，TNF和IL-6等细胞因子以及TGFβ和激活素，以及细胞外囊泡及其货物，可直接激活脂肪和肌肉的重塑和分解代谢，或损害运动神经元并促进肌肉功能障碍。器官串扰进一步放大肿瘤信号;例如，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活会引起肝脏代谢异常以及脂肪和肌肉分解代谢。
恶病质中大多数肿瘤-组织串扰模型都假设肿瘤源性或其他旁分泌因子直接与终末器官相通。然而，正如泰勒等人在本期《自然癌症》中所断言的那样，蛋白质和其他信号不能自由地从血液扩散到组织内的细胞，内皮也不是血液的被动管道。取而代之的是，内皮细胞接收循环信号，翻译它们并做出反应，作为一个巨大的、选择性的和动态的界面发挥作用。这种解释功能对正常生理学、修复和癌症具有深远的生理后果。组织特异性内皮区室促进再生，部分原因是通过血管分泌（源自内皮细胞的蛋白质信号）与器官实质细胞通信。肿瘤内皮调节癌细胞的行为，其中肿瘤衍生因子指示远处器官准备转移前生态位。此外，有证据表明，内皮细胞是关键的代谢守门人，以器官特异性方式调节胰岛素、脂质和葡萄糖向实质细胞的转运。根据内皮细胞的这种交流作用，作者认为脂肪内皮细胞可能翻译肿瘤衍生的信号，以激活脂肪细胞中的促恶病质程序和恶病质全身条件下的脂肪微环境。
我们对恶病质的大部分理解都是围绕骨骼肌发展起来的，因为它具有明显的生存功能，包括新陈代谢、循环、呼吸和活动能力。然而，脂肪组织可能同样重要。它对生存、调节全身能量稳态和体温调节、作为热量储存库、提供旁分泌信号、隔离毒素、屏蔽器官和容纳干细胞也是必不可少的。脂肪组织流失和脂肪再分布是癌症的预后。此外，在恶病质中，脂肪损失的幅度通常更大，更早明显，并且伴有比肌肉更动态的基因表达和微环境重塑。脂肪分解、脂肪生成抑制、炎症和纤维化是癌症中白色脂肪丢失的特征，在某些恶病质啮齿动物模型中出现褐变的证据。脂肪组织和肌肉在恶病质中参与串扰，因此一个组织的丢失会通过尚未确定的机制促进另一个组织的丢失。清楚地了解脂肪组织对于确定恶病质的治疗方法至关重要。
Taylor 等人利用癌症恶病质、内皮特异性转基因小鼠、脂肪内皮细胞、脂肪类器官的小鼠模型和已发表的转录组学数据来研究内皮细胞对恶病质脂肪消耗的贡献。从患有早期恶病质（无明显体重减轻或肌肉损失）的小鼠中纯化的脂肪组织内皮细胞 （AT-ECs） 中的基因特征显示 NOTCH1 仅在脂肪中激活，而在肌肉样本中不激活。人脂肪活检也反映了Notch通路的激活。尽管作者发现恶病质相关细胞因子TNF和IL-1β在体外发挥了这一功能，但在体内激活AT-EC中Notch的肿瘤衍生信号尚不清楚。NOTCH1 通过细胞间直接接触发出信号，以确定细胞命运、细胞生长、成熟或自我毁灭。Notch1内皮特异性基因过度激活的雄性小鼠表现出癌症恶病质的特征——质量逐渐下降、脂肪细胞大小减小、血管面积减小、脂肪生成标志物减少、细胞凋亡增加、脂肪组织纤维化，以及全身脂质储存和葡萄糖代谢异常。脂肪分解标志物没有太大变化，尽管在癌症恶病质中，脂肪组织中通常会丢失大量脂质。此外，Ucp1的表达增加，可能指向脂肪产热和褐变，这些现象在恶病质模型或癌症患者中并未一致观察到。尽管有类似的通路活性，但雌性小鼠幸免于难，指出脂肪组织中对NOTCH1的潜在性别特异性反应，并促使仅使用雄性小鼠完成实验。作者还进行了功能丧失研究，但这些研究尚无定论，因为内皮细胞中的Notch1缺失减少了肿瘤生长，避免了对其直接恶病质效应的解释，并且因为试图通过抗体中和配体DLL4来抑制恶病质导致脂肪丢失和大体肝血管畸形。
为了寻找将AT-EC NOTCH1与脂肪重塑联系起来的机制，作者询问了维生素A代谢物全反式维甲酸，通过转录组分析预测，在小鼠恶病质模型和AT-EC NOTCH1激活模型中增加。视黄酸在脂肪和能量稳态中发挥许多组织特异性和脂肪库特异性调节作用，从促进血管发育和脂肪谱系承诺到白色脂肪细胞的褐变和褐变，导致拟议的治疗用途用于治疗肥胖症，肥胖症是一种与恶病质相反的疾病。本研究的证据通常支持 NOTCH1 介导的 AT-EC 和巨噬细胞中维生素 A 转化为视黄酸所需的 ALDH1 酶的增加，这表明 NOTCH 下游脂肪微环境中视黄酸信号传导的扩增，以及恶病质中脂肪重塑的潜在解释。
作者牵涉到该网络中的另外两个参与者。IL-33 由 AT-EC 中的 NOTCH1 诱导，增加骨髓来源的巨噬细胞、免疫细胞和人脂肪类器官中 ALDH1 的表达，为跨脂肪垫扩增视黄酸信号提供了潜在机制。此外，NOTCH1 和视黄酸都诱导了 IGFBP3，这是一种已知的脂肪生成抑制剂，可引起培养的脂肪细胞凋亡。这些特征中的大多数也存在于癌症恶病质的小鼠模型中，这表明AT-EC NOTCH1信号转导可能通过类似的机制重塑癌症中的脂肪微环境。事实上，反向泛视黄酸受体激动剂BMS493在胰腺癌恶病质小鼠模型中降低了脂肪重塑的标志物，而不影响肿瘤生长，尽管IL-33和IGFBP3的表达没有被询问。此外，IL-33 和 IGFBP3 均未在癌症恶病质小鼠模型中进行功能测试，因此存在间接联系。
尽管识别了这个复杂的网络（图1）某些问题仍然存在。首先，这些研究侧重于肌肉萎缩或体重减轻开始前的早期恶病质;因此，这些途径对功能或生存是否重要尚不清楚，BMS493的潜在益处也是如此。其次，在恶病质的AT-EC中诱导NOTCH1活性的介质和介质的来源仍然未知。第三，所涉及的通路具有组织、性别和疾病特异性的表达和功能，因此有必要在强大的恶病质模型和匹配的患者标本中使用一致的指标进行更深入的研究，包括在抗癌治疗的背景下。第四，这些途径是否对脂肪内皮细胞具有特异性，或者通常在早期恶病质或后期跨器官内皮床被激活以协调组织特异性恶病质反应还有待观察。最后，目前转化潜力有限。由于Notch靶向肿瘤疗效不足和Notch靶组织毒性严重，靶向Notch在癌症中的成功有限。同样，需要进一步了解视黄酸通路，以确定有效的靶向的特定分子节点。
总体而言，Taylor 等人为癌症恶病质的机制基础提供了一个新的和挑衅性的模型。这些发现表明，我们应该摒弃血管作为肿瘤产生信号的被动载体的概念，并认为内皮细胞的功能是肿瘤信号传导的巨大系统传感器和放大器，协调身体对肿瘤的反应。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00622-y
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