Nature：癌症基因组学实现巨大飞跃 15 年后

主要内容：

2008 年，报告了第一个癌症基因组的综合序列，开创了分子诊断、预后和治疗进步的新时代，该时代以了解癌症复杂性的基本框架为依据。

十五年前，了解癌症分子基础的努力取得了巨大的飞跃，当时 Ley 等人报告了癌症的第一个完整基因组，特别是急性髓系白血病（AML）。在随后的几年中产生的这种基因组数据集彻底改变了我们对肿瘤生物学的了解。

二十世纪下半叶，研究患病细胞染色体结构的科学家建立了对癌症如何产生的基本理解。他们的努力导致发现了一条异常染色体（称为费城染色体），该染色体与另一种类型的白血病慢性粒细胞白血病（CML）有关。这一发现之后发现，这条染色体是由一种称为互易位的染色体部分交换形成的。在 1990 年代，人们发现这种易位产生了一种称为 BCR-ABL 的促癌蛋白，它是两种不同蛋白质的成分的融合，形成了一种称为激酶的酶。激酶是不寻常的，因为它具有连续的活性。这一发现为一种名为伊马替尼的激酶抑制剂的开发和临床应用铺平了道路，该抑制剂可抑制BCR-ABL介导的信号传导。这表明，对癌症相关突变产生的蛋白质进行有效、特异性的靶向是安全的，并且可以实现癌症的持久缓解。

CML的成功故事，曾经总是致命的，但现在是一种可以很好地控制的疾病，有时可以通过服用药丸来根除，成为精准医学的典范。然而，在二十一世纪之交，该领域缺乏一个明确定义的框架来为其他癌症制定类似的剧本，以推动基于机制的发现和药物开发。

2004年，候选基因的高通量测序发现了关键的癌症“驱动”突变，包括PIK3CA基因中的突变和EGFR。有限数量的研究的成功表明，“不可知论”研究——不仅仅关注候选基因，而是探索整个癌症基因组的研究——将改变我们对人类癌症突变库的理解。在2003年完成的人类基因组计划之后，肿瘤的全基因组测序是可能的。但是，有相当大的挑战需要克服，最明显的是癌症基因组测序的成本，以及需要分析工具来识别基因组尺度的体细胞突变（遗传变化，因为它们发生在卵子或精子以外的细胞中，所以不可遗传）。

正是在这种背景下，Ley及其同事开始以单核苷酸分辨率解码AML患者的癌细胞的整个基因组。这项工作需要确信不可知突变的发现有可能激发关于癌症的新生物学和治疗见解。它还需要严格的远见来设计分析工作流程，使用来自个体非肿瘤细胞的基因组数据（取自皮肤）来过滤掉与癌症无关的突变——该人特有的遗传变异（种系多态性）和癌症中发生的“乘客”突变，但不是致癌驱动突变（图1）。如果没有配对的癌症和正常数据集，就不可能梳理癌症基因组中的3万个变异，并确定Ley等人发现的十个获得性驱动突变。    

作者还开发了一种简单而强大的方法来评估个体癌症基因组中存在于癌细胞不同亚群中的突变的相对频率。通过利用所谓的读取计数数据，他们可以推断出基因组中特定位置的突变“读取”频率，并获得称为变异等位基因频率（VAF）的值。VAFs能够推断肿瘤样本中潜在的突变相关细胞“克隆”谱系，这些细胞谱系促进了治疗耐药性和疾病进化。这些推论现在已经被明确证明是正确的，使用单细胞DNA测序9,10.过去十年进行的研究证明了这种技术的力量，提供了在各种选择压力下克隆进化的说明性案例11,12并显示治疗后关键突变细胞丢失（突变清除）的预后价值。

Ley及其同事的开创性报告表明，整个癌症基因组可以被测序，同时也提出了一个响亮的案例，即基因组在未来应该在更大的范围内进行测序。作者写道，“在对数百（或数千）个正常基因组和其他AML肿瘤进行测序之前，在这个[肿瘤]基因组中发现的突变的背景相关性将是未知的”。    

值得注意的是，Ley及其同事随后对一组更大的AML基因组进行了研究，确定了IDH1基因的复发性突变。这项工作与脑肿瘤基因组蛋白质编码区域的测序研究相结合，在一种称为神经胶质瘤的脑癌中鉴定了IDH1突变。这项研究导致了机制和治疗研究，显示了IDH1和IDH2蛋白的突变版本如何产生促癌分子2-羟基戊二酸。这些突变蛋白可以作为治疗靶向，在AML和脑肿瘤中具有临床益处。总之，这些发现表明，对癌症基因组的不可知论研究如何识别以前未知的突变，并具有预后、生物学和治疗后果。

随着测序成本的持续下降以及专注于癌症基因组分析的国际合作联盟的增长，癌症基因组学领域已经在数十种癌症亚型的数万个人类癌症基因组中发现了300万个基因改变，其机制和治疗影响不断增加。科学家们继续对癌症基因组进行过渡研究，以实现单细胞分辨率，并研究相对较大的临床注释样本组。因此，预计将更多地了解促进癌症发展的突变过程，选择压力对癌细胞谱系进化轨迹的影响，以及癌症如何发展为一个多样化的（异质的），多克隆细胞生态系统与动态微环境。如果没有癌症基因组测序和Ley等人的研究，这一切都不可能实现。是开创癌症生物学和治疗现代时代的分水岭。

如今，基因组测序作为临床护理的一部分，已经改变了癌症诊断、临床试验和新疗法的使用，以改善癌症患者的预后。我们对癌症基因组的前所未有的看法使临床医生、计算生物学家和实验室科学家能够定义生物学相关的癌症患者群体，指导基因组探究，并最终确定新的疗法和生物标志物。它还为研究和询问癌前病变提供了一个重要的视角，其中组织可能含有野生型细胞和携带癌症相关突变的细胞的嵌合体，并了解非恶性分裂组织中的体细胞突变如何导致人类疾病的不断增加。

尽管科学家们在过去15年中学到了很多东西，但关于是什么使癌症成为如此致命的疾病和令人烦恼的公共卫生问题，还有很多东西需要发现。根除它的道路充满了挑战，但了解基因组景观使我们能够继续将发现转化为对癌症患者有意义的益处。

原文链接：https://www.nature.com/articles/nature07485

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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