Nature Cancer：深入研究双壳类软体动物的传染性癌症进化

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题目：Somatic evolution of marine transmissible leukemias in the common cockle, Cerastoderma edule

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年10月2日

通讯作者单位：圣地亚哥孔波斯特拉大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00641-9

主要内容：

传染性癌症影响着全世界的海洋双壳类软体动物，但遗传机制如何影响癌症的进化和疾病传播在很大程度上仍未得到探索。两项新的研究提供了对创始人克隆的古老起源以及传染性癌细胞对极端基因组不稳定性的长期耐受性的见解。

在没有已知驱动传染性病原体的情况下，传染性癌症在个体之间传播，并像同种异体移植物一样表现为新的宿主，挑战了我们对癌症生物学的基本理解。众所周知，这种现象自然发生在三个动物群体中：狗、袋獾和双壳类软体动物。狗的犬传染性性肿瘤 （CTVT） 和袋獾中两种独立出现的传染性癌症——称为恶魔面部肿瘤 1 和 2（DFT1 和 DFT2）——通过身体接触传播。相比之下，双壳类软体动物中的传染性癌症谱系称为双壳类传染性肿瘤（BTN），通过海水传播，癌细胞在没有宿主的情况下存活数天。受影响的双壳类软体动物会发展为播散性白血病样肿瘤，这种疾病的特征是循环液中癌细胞不受控制地增殖，从而破坏了生存所必需的功能。1970 年代描述了双壳类软体动物中播散性肿瘤的出现，但从 2015 年开始，人们发现这种疾病可在居住在至少三大洲海岸的几个物种中传播。由于这种肿瘤性疾病，海洋双壳类软体动物的大量种群损失威胁着沿海环境和商业水产养殖。然而，目前尚不清楚有多少双壳类软体动物物种受到这种肿瘤的影响，以及传播性可能导致疾病发生的程度。至关重要的是，使癌细胞在海洋双壳类软体动物中传播的遗传机制尚不清楚。    

本期《自然癌症》杂志的两项研究旨在阐明BTN在两种可食用软体动物中的起源和进化。Bruzos 等人对栖息在欧洲和非洲西北部大西洋沿岸的普通蛤蜊 Cerastoderma edule 中的 61 例 BTN 进行了深入的遗传鉴定。哈特等人利用在北美东海岸发现的八种患病动物对软壳蛤蜊Mya arenaria进行了研究。Bruzos等人报告的大规模研究。探索了蛤蜊BTN在整个欧洲的广泛地理分布，而Hart等人更加注重解开美国BTN谱系的进化历史。这两项研究都获得了每个物种的高质量参考基因组，并确定了仅存在于患病个体中的单核苷酸变异（SNV）。这些遗传数据被用于构建肿瘤的系统发育树，这表明沙棘分枝杆菌受单个癌症谱系（MarBTN）的影响，而C. edule宿主两个独立的传染性癌症（CedBTN）。C. edule 和 M. arenaria 在大约 440.<> 亿年前分化。这些遗传上相距遥远的物种都携带传染性癌症克隆，这一事实可能意味着海洋双壳类软体动物对传染性癌症的普遍易感性。

为了研究BTN的进化以及疾病的存活和传播，这两项研究都调查了基于SNV发生模式的已建立的突变特征。将 CedBTN 和 MarBTN 的突变光谱与人类癌症数据库进行比较，以推断已知的突变过程，并为这两个物种的高度基因组变异性提供了有趣的见解。CedBTN中的BTN特异性突变特征揭示了可能与DNA烷基化过程有关。用于化疗的烷化剂会造成细胞毒性DNA损伤，从而增加基因组的不稳定性。据推测，类似的机制会影响BTN的进化和生存。MarBTN特异性突变特征与容易出错的聚合酶活性相关，表明该癌症谱系中频繁发生突变和基因组不稳定性。对拷贝数改变、全基因组复制、癌基因扩增和端粒长度变化的见解为两种 BTN 的基因组不稳定性提供了进一步的证据。

突变谱分析也可用于确定癌症创始人克隆的大致起源。据估计，CTVT的原始癌症克隆是在11,000年前在一只创始人狗身上出现的，而DFT1和DFT2似乎是在过去40年内出现的。使用 MarBTN 的聚合酶特征，Hart 等人。据估计，第一个癌症克隆体出现在200多年前。Bruzos等人做出了补充性发现。他们表征了卫星DNA元素，使他们得出结论，CedBTN克隆具有古老的起源。因此，尽管在 CedBTN 和 MarBTN 中发现了高度的基因组不稳定性，但这些癌症谱系可能会存活几个世纪。值得注意的是，CTVT和DFT的癌症基因组被发现相对稳定，并且在受影响的人群中广泛分布。解释这些观察到的传染性癌症基因组稳定性差异的机制证据很少，尽管水平传播方式的差异 - 物理接触与通过海水传播 - 可能会影响基因组可塑性和癌症进化。基因组不稳定性也是人类癌症的标志。它创造了肿瘤细胞的遗传多样性，并使它们能够建立其他已知的标志，包括复制和转移的潜力。BTN细胞遗传完整性的丧失可能增加了在海水中生存和扩散所需的细胞特性。    

另一种可能加速进化和选择有利性状的机制是癌细胞水平摄取宿主线粒体DNA，正如先前在CTVT中观察到的那样。Bruzos 等人表明，随着时间的推移，C. edule 中的传染性癌症谱系从其瞬时宿主那里获得了线粒体。这种机制可能有助于这些可传播癌症谱系的基因组可塑性、长期存活和传播，并导致发现它们从葡萄牙到丹麦和挪威的显着地理分布。此外，据报道，在加拿大的贻贝物种Mytilus trossulus中发现的一个BTN癌症谱系已分别水平扩散到南美洲和欧洲的遗传相关物种Mytilus chilensis和Mytilus edulis中。这表明BTN谱系具有在全球范围内传播的能力。

Bruzos等人的研究结果和 Hart 等人最终描绘了双壳类软体动物中传染性癌症的演变，增强了我们对它们如何在海洋中扩散并存活数百年的理解。这些特征表明这些癌细胞具有显着的稳健性，并可能对双壳类软体动物种群构成重大风险。双壳类软体动物被认为是关键物种，通过放牧控制浮游植物，具有生物沉积和促进营养修复的作用。如果它们的种群受到干扰，生态后果可能会影响沿海栖息地并导致食物网受到干扰。这些影响还可能影响软体动物养殖，29 年软体动物养殖的市场价值估计为 8 亿美元，并且正在稳步增长15.因此，BTN等传染性疾病也可能直接影响人类的食物供应。

据报道，至少三大洲的双壳类软体动物物种，包括 C. edule 和 M. arenaria，受到传染性癌症谱系的影响。可能需要进行更多的大规模环境测序研究，以解决海洋无脊椎动物是否通常更容易患上传染性癌症。这些努力可能为我们理解海洋生态系统和环境演变提供重要的见解。值得注意的是，其他已知的传染性癌症（CTVT和DFT）具有完全不同的进化历史，并且 - 就DFT而言 - 可能受到宿主群体遗传瓶颈的影响。这些见解为未来的研究带来了进一步的问题。人为过程，例如对物种自然栖息地的干扰、全球海上交通和加速的全球变暖，是否会影响传染性癌症的出现和/或进化动态？恶性疾病的水平传播在自然界中可能比以前预期的要普遍得多。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00641-9  

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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