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Nature Communications: 抑制LSD1增强卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性

2024/1/2 10:02:09  阅读:151 发布者:

导读

(ADP-核糖)聚合酶抑制物(PARPI)选择性地作用于BRCA1/2和其他DNA修复途径成员突变引起的卵巢癌(OC)伴同源重组(HR)缺陷(HRD)。我们寻求分子靶向治疗,在HR熟练的细胞中诱导HRD,以诱导PARPI的合成致死性,并扩大PARPI的用途。在这里,我们证明了赖氨酸特异的脱甲基酶1(LSD1)OC的重要调节因子。重要的是,在体外和多种体内模型中,LSD1的基因缺失或药物抑制诱导了HRD,并使HR熟练的OC细胞对PARPI敏感。在机制上,抑制LSD1直接损害BRCA1/2RAD51的转录,这三个基因是HR所必需的,依赖于其典型的去甲基酶功能。总而言之,我们的工作表明,与LSD1抑制剂联合使用可以极大地扩大PARPIHR熟练的肿瘤患者中的应用,这值得在人类临床试验中进行评估。

论文ID

题目:Repression of LSD1 potentiates homologous recombination-proficient ovarian cancer to PARP inhibitors through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51

译名:抑制LSD1通过下调BRCA1/2RAD51增强卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性

期刊:Nature Communications                                   

IF16.60    

发表时间:2023.11.16

通讯作者单位: 四川大学

DOI号:https://doi.org/10.1038/s41467-023-42850-x

主要内容

对于PARP抑制剂,选择性地损害癌细胞的HR已被证明是一种有效的治疗策略。在这方面,在临床前和早期临床试验中,已经设计和评估了几种方法来诱导HR熟练的癌细胞对PARPI的敏感性。在这里,我们证明了LSD1OC的重要调节因子。重要的是,抑制LSD1抑制BRCA1/2RAD51的转录并诱导HRD,导致PARPILSD1i在体内外对HR熟练的OC细胞具有协同作用。我们的结果表明,LSD1i通过将HR熟练的肿瘤转化为HRD肿瘤,使HR熟练的肿瘤对PARPI敏感,从而支持了PARPIHR熟练患者中的临床应用,并为OC的治疗提供了显著的进步。

LSD1和其他不同的组蛋白修饰和表观遗传效应的失调在癌症中很常见。这就是为什么针对表观遗传特征的分子被测试为单一药物(单一疗法)或与细胞毒性化疗联合用于OC治疗的原因。至于LSD1i,其中一些已经开发并进入人类临床试验,用于治疗AMLSCLC,但据我们所知,很少用于OC。在这项研究中,我们证明了LSD1是通过基因和药理学方法干扰LSD1活性的OC的潜在有效治疗靶点。LSD1i被命名为ZY0511,在体外和多种体内模型中抑制OC的生长。ZY0511单独或与5-氟尿嘧啶联合应用于人结直肠癌和宫颈癌,进一步支持了ZY0511的治疗效果。但更详细的实验,如原位移植肿瘤模型和在更大动物如Beagle上的安全性研究,将更好地定义ZY0511的临床可转译性。    

LSD1OC中的关键调节因子,促进OC的进步          

BRCA1/2和其他DNA修复途径成员如RAD51突变引起的HRD细胞中,PARPI选择性地激活。通过药物靶向的表观遗传调节来抑制HR以诱导对PARPI的敏感性。在本研究中,我们发现LSD1BRCA1/2RAD51基因启动子直接结合。抑制LSD1使BRCA1/2RAD51启动子中转录抑制标记H3K9me2的水平升高,从而下调这些基因的转录,从而在HR熟练的癌症中诱导HR损伤。与LSD1缺失后BRCA1/2基因表达下调一致,基于基因芯片结果,siRNA干扰人LSD1mRNA可降低人BRCA1BRCA2LNCaPC4-2B前列腺癌细胞系中的表达。此外,与H3K9me2的增加和进一步干扰HR基因表达一致,有报道称LSD1的基因枯竭或药物抑制通过取消H3K9去甲基化的过程强烈地触发细胞衰老。的确,DNA损伤反应的激活与癌基因诱导的衰老有关。此外,LSD1抑制H3K9me2的作用几乎完全被野生型LSD1的恢复表达所消除,而不是催化失活的LSD1,这表明LSD1的酶活性对于H3K9me2BRCA1/2RAD51基因启动子座位上的去甲基化是必不可少的。此外,过度表达LSD1- wt,而不是催化失活的LSD1,可以恢复OC细胞中HR基因的表达、HR功能和细胞存活,进一步证明LSD1的典型去甲基化酶功能对OC细胞至关重要。除了LSD1,与组蛋白赖氨酸甲基转移酶和赖氨酸去甲基酶有关的酶,如SUV39H1(KMT1A)SETDB1(KMT1E)KDM4BKDM5A已被发现与DDR有关,这表明它们的抑制剂具有与PARPI联合治疗癌症的潜力。然而,针对这些表观遗传靶点的抑制剂的开发仍处于临床前研究阶段,尚未有抑制剂进入临床肿瘤学研究。我们的研究结果表明,LSD1抑制剂抑制HR修复并使HR精通的OCPARPi敏感,至少部分是通过损害BRCA1/2RAD51基因转录依赖于LSD1的典型去甲基化酶功能。支持组蛋白甲基化调节剂与PARPi联合用于hr熟练OC治疗的潜在策略。    

LSD1抑制激活DDR,抑制HR蛋白表达    

据报道,LSD1分别通过介导组蛋白H3K4me1/2H3K9me1/2去甲基化来抑制和激活转录,但这种双重底物专一性的分子机制尚不清楚。与我们的观察一致,LSD1E2F1共占,使H3K9me2去甲基化,促进LSD1-E2F1共靶基因的表达,但对H3K4me2没有影响,从而促进了前列腺癌细胞的S期进入和成瘤。这些发现表明,LSD1选择性地去甲基化H3K4meH3K9me的方式取决于细胞类型、发育阶段或细胞周期的不同阶段。LSD1的特征也是组蛋白去甲基酶,专用于清除需要ARER的单甲基化和二甲基化的H3K9me2。有趣的是,最近的一项研究报道,LSD1亚型LSD1+8a与超级绒毛蛋白(SVIL)协同介导H3K9me2去甲基化,而不是H3K4me2在其靶启动子上的去甲基化,并调节神经元细胞的神经元分化。这些结果表明,LSD1相关因子,如ARERSVIL和富含脯氨酸、谷氨酸和亮氨酸的蛋白-1(PELP1)66,在H3K4me1/2去甲基化向H3K9me1/2去甲基化过程中起着至关重要的作用。根据这些发现,我们的研究发现LSD1选择性地调节HR基因座上的H3K9me2去甲基化。然而,确定哪些LSD1亚型正在发挥作用,以及哪些LSD1相关因子在OC细胞中发挥作用,将是一件有趣的事情。此外,针对H3K4H3K9LSD1可能存在于不同的蛋白质复合体中。确定影响LSD1S选择去甲基化H3K4H3K9的上下文也非常有趣。

重要的是,体内研究没有显示基于体重减轻、血液学和血液生化参数以及器官组织病理学系数的显著毒性。这可能部分是由于LSD1DNA损伤修复的细胞/组织特异性调节。由于复制压力水平的差异以及正常和恶性细胞之间持续的DNA损伤,这种结合在一系列正常细胞系中缺乏协同作用,进一步支持了患者的耐受性潜力。虽然我们的体内数据强烈支持LSD1i与三种PARPI(奥拉帕利布、硝普利或鲁卡帕利)中的任何一种联合使用的疗效,但联合使用的低毒主要是与奥拉帕里布一起进行的。此外,根据最新的EMSO指南,PARPI在不同OC患者群体的管理中的使用略有不同。我们还没有证明联合策略在患者中的活性和耐受性。因此,PARPI/LSD1i组合在患者中的安全性和治疗值得在人类临床试验中仔细探索。    

LSD1抑制使HR熟练的肿瘤对PARPI治疗增敏

总结

综上所述,我们的结果表明,抑制LSD1通过耗尽BRCA1/2RAD51而导致HR缺乏,并使HR熟练的OCPARP抑制敏感。尽管有上述局限性,我们的研究结果为临床应用PARPI联合LSD1i治疗PARPI新发耐药或获得性耐药患者提供了强有力的理论依据。    

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42850-x

转自:“生物医学科研之家”微信公众号

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