JEV | 中山大学程芳/陈红波开发多功能融合纳米囊泡，可以靶向病变治疗自身免疫性皮肤病

现有的自身免疫性疾病治疗方法存在疗效低、副作用严重、难以到达靶组织等问题。

2023年10月19日，中山大学程芳及陈红波共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles（IF=16）在线发表题为“Plant exosomes fused with engineered mesenchymal stem cell-derived nanovesicles for synergistic therapy of autoimmune skin disorders”的研究论文，该研究设计了多功能融合纳米囊泡，FV@CX5461，可以靶向病变治疗自身免疫性皮肤病。该研究首先将具有抗炎和抗氧化作用的葡萄柚衍生的外泌体样纳米囊泡(GEVs)包被具有抗增殖特性的免疫抑制剂CX5461，形成GEV@CX5461。为了提高治疗效率和安全性，将GEV@CX5461与来自工程龈源间充质干细胞(GMSCs)膜的CCR6+纳米囊泡融合。

由此产生的FV@CX5461不仅维持了GEV、CX5461和GMSC膜的生物活性，而且还通过CCR6对FVs的趋化功能，使富含趋化因子CCL20的炎症组织归巢。FV@CX5461减少炎症因子分泌，镇静Th17细胞活化，诱导Treg细胞浸润。最后，利用FV@CX5461重塑不平衡的免疫微环境，在牛皮癣和特应性皮炎疾病模型中显示了令人印象深刻的治疗效果。利用来自植物和动物细胞的融合纳米囊泡，开发了一种具有高临床潜力的纳米治疗药物递送策略。

自身免疫性疾病是免疫系统无法区分自身抗原和非/改变自身抗原，从而导致免疫细胞破坏组织和器官的结果。随着全球年平均发病率和患病率的稳步上升，自身免疫性疾病已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大慢性疾病。目前已发现数十种类型，包括特应性皮炎(AD，发病率:3.5%)、牛皮癣(发病率:2% - 3%)、类风湿性关节炎(发病率:0.5% - 1.0%)、溃疡性结肠炎等。在自身免疫性疾病中，牛皮癣和阿尔茨海默病是两种主要的皮肤病，随着患病率的上升，已成为威胁公众健康的主要问题。自身免疫性疾病治疗常用的治疗药物有糖皮质激素、免疫抑制剂和单克隆抗体。但也存在疗效不足、副作用大的局限性。主流治疗方法的缺点和世界各地自身免疫性疾病病例的激增意味着现在迫切需要更安全、更有效的治疗策略。

在牛皮癣和AD的发生和发展过程中，免疫反应的异常激活通常以角化细胞的异常增殖、炎症免疫细胞的激活和大量浸润以及真皮和表皮中涉及先天和适应性免疫系统的促炎细胞因子的大量积累为特征。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)具有优异的免疫调节功能，通过分泌细胞外小囊泡(small extracellular vesicles, sEVs)，对多种免疫相关疾病发挥治疗作用。MSCs衍生的sEVs已被用于通过基因修饰装载靶蛋白，并包封药物以减轻自身免疫性疾病而无副作用。尽管这种方法很有前途，但大规模生产MSC纳米囊泡的高成本损害了它们的临床应用。令人兴奋的是，植物细胞分泌的外泌体样纳米囊泡也正在成为下一代纳米治疗药物，具有低毒性、低免疫风险、生物相容性、生态友好、低成本和易于批量生产的优点。

FV@CX5461的制备过程及其对自身免疫性皮肤病的治疗效果（图源自Journal of Extracellular Vesicles ）

有几篇报道表明，纳米囊泡来源于葡萄、葡萄柚、生姜和人参通过天然脂质、microRNA或其含有的其他物质发挥抗炎和抗氧化作用。先前的研究证实，由葡萄柚总脂质制成的纳米颗粒可以将化疗药物、siRNA和蛋白质输送到不同类型的细胞中。假设植物源性外泌体样纳米囊泡(PLEVs)可以作为一种天然的生物载体来递送被封装的药物和内源性miRNA。然而，与MSCs来源的外泌体相比，PLEVs的免疫调节效果较差，缺乏靶向能力。鉴于动物和植物细胞的EVs具有双层脂质膜的相似生物物理特性，并且通过膜挤压制备的细胞源性纳米囊泡在形态和组成上与天然外泌体非常相似。

最近发现，被批准用于实体瘤患者临床试验的rDNA特异性转录抑制剂CX5461 比广泛使用的免疫抑制剂FK506具有更强的免疫抑制作用，毒性更低。在这项研究中，作者将负载CX5461的葡萄柚衍生的外泌体样纳米囊泡(GEVs)与基因工程龈源间充质干细胞(GMSCs)衍生的CCR6-NVs融合在一起，获得多功能融合囊泡(FV@CX5461)，用于治疗自身免疫性皮肤病。作者证实FV@CX5461不仅维持了GEVs和CCR6-NVs的生物活性，而且具有强大的免疫调节功能。在银屑病和特应性皮炎模型中，FV@CX5461通过抑制炎症免疫细胞显著靶向和修复组织病变。研究结果表明，该策略可能为自身免疫性疾病的靶向免疫治疗提供一个通用的纳米载体平台。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12361

转自：“iNature”微信公众号

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