JCI | 上海交通大学邹强/赵任等合作发现维持调节性T细胞代谢和功能稳态的新机制

Treg细胞的功能完整性与细胞代谢相互交织；然而，控制Treg细胞代谢程序的机制仍然难以捉摸。

2023年10月3日，上海交通大学邹强、赵任、河北大学倪志宇及山东中医药大学李霞共同通讯在Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“USP47 inhibits m6A-dependent c-Myc translation to maintain regulatory T cell metabolic and functional homeostasis”的研究论文，该研究发现去泛素酶USP47抑制RNA m6A读取器YTHDF1介导的c-Myc翻译，以维持Treg细胞代谢和功能稳态。

USP47与结直肠癌和胃癌患者样本中肿瘤浸润Treg细胞特征呈正相关。USP47消融术在体内破坏Treg细胞的稳态和功能，导致炎症性疾病的发展，并增强抗肿瘤免疫反应。Treg细胞中USP47的缺乏引发了c-Myc蛋白的积累，进而加剧了高糖酵解。在机制上，USP47阻止YTHDF1泛素化，从而减弱YTHDF1与翻译起始机制的关联，从而降低基于m6 A的c-Myc翻译效率。研究结果表明，USP47指导m6 A依赖性代谢程序协调Treg细胞稳态，并提出了通过靶向USP47来选择性调节癌症和自身免疫性疾病的新方法。

调节性T (Treg)细胞对免疫耐受至关重要，在预防自身免疫性炎症和相关病理中发挥关键作用。Treg细胞还驱动免疫抑制，抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。Treg细胞的功能和命运决定受到细胞代谢途径的严格调节。线粒体氧化代谢，而不是糖酵解，是Treg细胞功能和稳态的主要驱动因素。过度和持续的糖酵解会导致Treg细胞不稳定，尽管糖酵解激活是Treg细胞迁移所必需的。然而，Treg细胞代谢网络如何重新连接以支持其功能适应仍不清楚。

c-Myc是主要的转录调控因子，参与Treg细胞的代谢和稳态。c-Myc对Treg细胞功能是不可或缺的，因为它调节线粒体氧化代谢。因此，Treg细胞中cMyc的缺失会导致早发性自身免疫性疾病以及T细胞和生发中心反应失控。另一方面，升高的c-Myc表达会诱导过度的糖酵解，从而损害Treg细胞的存活和功能。自噬抑制mTORC1激活，抑制c-Myc表达和糖酵解代谢，维持Treg细胞的存活和稳定。药物抑制mTORC1、c-Myc或糖酵解活性可恢复自噬缺陷Treg细胞的稳定性。这些研究结果表明 适度的c-Myc蛋白表达有利于Treg细胞的新陈代谢程序和功能完整性。值得注意的是，调节c-Myc在 Treg 细胞中表达的分子机制尚未见报道。

m6A是真核生物mRNA最常见的转录后修饰之一，对mRNA的剪接、稳定性和翻译有重要影响。甲基通过m6A甲基转移酶动态沉积在N6腺苷位置的mRNA上，随后被去甲基化酶擦除，并被m6A读取器蛋白识别。依赖m6A的基因调控对先天和适应性细胞介导的免疫至关重要。树突状细胞(DC)中m6A读取器蛋白YTHDF1的缺失增强了DC交叉传代能力并诱导了有效的抗肿瘤免疫反应。T细胞中m6A书写蛋白METTL3的缺失会破坏T细胞的稳态增殖和分化。此外，METTL3可维持Treg细胞对自身免疫的抑制。然而，目前尚不清楚m6A修饰是否以及如何调节不同类型免疫细胞的代谢程序，特别是在Treg细胞中。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

去泛素酶(Deubiquitinases, DUBs)已被确认参与Treg细胞生物学。USP7-或USP21介导的去泛素化促进Foxp3的稳定，从而增加Treg细胞的抑制能力。在Treg细胞中的CRISPR筛选显示，USP22稳定Foxp3的表达以维持Treg细胞的抑制功能。USP44与USP7协同介导Foxp3的去泛素化和稳定化，从而调节Treg细胞功能。USP1通过去泛素化和稳定TAZ来促进Foxp3的蛋白酶体降解，从而减弱Treg细胞分化。

该研究发现USP47指导ythdf1依赖的c-Myc翻译，以维持Treg细胞的代谢和功能稳态。在结直肠癌(CRC)和胃癌(GC)患者样本中，USP47与肿瘤浸润性Treg细胞特征呈正相关。在小鼠中，Treg细胞特异性缺失USP47导致自身免疫性疾病、严重的结肠炎症和增强的抗肿瘤免疫。缺乏USP47的Treg细胞表现出一种转录缺陷，损害了体内稳态和功能。

USP47的缺失导致c-Myc活性过高和糖酵解过高，这是Treg细胞稳态和功能缺陷的原因。在机制上，Treg细胞衍生的USP47介导YTHDF1去泛素化，从而减弱YTHDF1与翻译起始机制的关联，抑制基于m6A的c-Myc翻译。该研究强调了m6A依赖性代谢重编程在协调Treg细胞稳态和建立免疫耐受功能中的重要性，促进了对m6A修饰在形成自身免疫和抗肿瘤免疫中的理解。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/169365

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！