Nature子刊 | 暨南大学周庆华/王文君发现促进非酒精性脂肪性肝病的调控新机制

核酸内切酶G（ENDOG）是一种核编码的线粒体膜间隙蛋白，在细胞凋亡过程中易位到细胞核中。最近的研究表明，ENDOG可能进入线粒体基质来调节线粒体基因组的切割和复制。然而，人们对ENDOG在细胞质中的作用知之甚少。以前的研究表明，细胞质ENDOG与14-3-3γ竞争性结合，后者释放TSC2以抑制mTORC1信号传导并诱导自噬。

2023年10月4日，暨南大学周庆华及王文君共同通讯在Nature Communications 发表题为“Cytoplasmic Endonuclease G promotes nonalcoholic fatty liver disease via mTORC2-AKT-ACLY and endoplasmic reticulum stress”的研究论文，该研究证明了细胞质ENDOG也可以从14-3-3γ释放Rictor以激活mTORC2-AKT-ACLY轴，从而产生乙酰辅酶A。

重要的是，该研究观察到ENDOG可以转移到ER，与Bip结合，并释放IRE1a / PERK以激活内质网应激反应，促进脂质合成。综上所述，该研究证明ENDOG的缺失抑制乙酰辅酶A的产生和脂质合成，同时减少内质网应激，最终缓解雌性小鼠高脂肪饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病。

由于肥胖大流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为最常见的慢性疾病。脂质的积累是NAFLD的典型标志，它有助于细胞应激，肝损伤，并最终导致NAFLD的发展。肝细胞脂质含量增加会破坏 ER 稳态并引发慢性 ER 应激，这可能会激活未折叠蛋白反应 （UPR）。反过来，UPR在脂肪变性的发病机制中发挥作用，包括新生脂肪生成、极低密度脂蛋白(VLDL)分泌、自噬受损和凋亡。

线粒体是能量产生的动态细胞器，通过糖酵解、Krebs循环和β-氧化将葡萄糖和脂质代谢连接起来。乙酰辅酶A是代谢中的关键组成部分，因为它与许多代谢途径和转化相交。乙酰辅酶A不能直接穿过线粒体内膜转运到细胞质，因此乙酰辅酶A的胞质生成主要通过柠檬酸盐载体的柠檬酸盐穿梭途径发生。胞质内的柠檬酸通过ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)转化回乙酰辅酶A。ACLY的激活受磷酸化和乙酰化的调节。PI3K/AKT是第一个被发现的使ACLY在丝氨酸455上磷酸化并促进其催化活性的途径。最近的研究表明，DNA损伤和mTORC2/AKT信号通路也促进ACLY的激活，从而促进脂肪生成。

核酸内切酶G（ENDOG）是一种DNA/RNA非特异性ββα-Me-finger核酸酶，是一种进化保守的线粒体蛋白，参与多种生物学功能。ENDOG由核基因编码为具有297个氨基酸（约32KD）的前体蛋白，并通过去除线粒体靶向序列（MTS）1-48个氨基酸导入线粒体以产生成熟形式的ENDOG（约27 KD）。ENDOG从线粒体膜间空间释放并转移到细胞核中，在细胞凋亡过程中片段化染色体DNA。此外，ENDOG可以进入线粒体基质，调节线粒体基因组的切割和复制。

最近的研究表明，ENDOG参与多种人类疾病。然而，ENDOG是否调节肝脂代谢和NAFLD仍然未知。之前的研究报告了ENDOG在受精时降解父源线粒体DNA以消除父源线粒体。此外，研究发现ENDOG通过抑制mTORC1通路和DNA损伤来促进自噬。通过透射电子显微镜(TEM)观察到ENDOG敲除细胞和小鼠肝脏的自噬体形成，研究者也观察到脂滴显著减少。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

本研究探讨了ENDOG在肝脂代谢中的调控作用和机制。该研究证明了ENDOG被释放到细胞质中并与14-3-3γ竞争性结合以解离Rictor蛋白，激活mTORC2/AKT/ACLY轴并最终有助于乙酰辅酶A的产生和脂质积累。此外，令人惊讶地观察到，细胞质ENDOG也易位到ER上，然后与Bip结合激活ER应激，从而促进脂质合成酶ACC和FAS的表达。总的来说，该研究发现ENDOG耗竭通过减少乙酰辅酶A的产生，从头脂肪生成和ER应激来减轻HFD介导的NAFLD。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41757-x

转自：“iNature”微信公众号

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