背景
炎症性肠病 (IBD)是一种慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病 (IMID)。IBD主要有溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型，两者在临床表现、发病部位和分子病理学上存在差异。尽管存在这些差异，溃疡性结肠炎和克罗恩病的病因都很复杂，包括遗传易感性、环境因素、免疫应答失调和肠道微生物群改变之间的多方面相互作用，这些因素以一种目前未知的组合方式导致疾病的发生。
简介
2023年11月10日，来自丹麦哥本哈根大学的Jonas J. Rudbaek及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 65.1)杂志上发表名为Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease的研究[1]。
研究要点
1、炎症性肠病(IBD)临床前阶段的相关证据大量增加，为了解IBD的发展奠定了基础。
2、IBD的发展似乎是从高危个体演变而来，经过几个不同的亚阶段，包括在诊断前大约2年的疾病开始和疾病扩展。
3、在IBD临床前期观察到的变化包括肠道适应性和固有免疫系统的失调，以及肠道微生物群的组成变化，肠道通透性增加，糖和临床参数的变化。
4、由于全球纵向诊断前样本的可用性有限，目前很难解释临床前疾病起始阶段事件的具体时间顺序。
5、需要纵向研究将来自几个相关数据源的数据联系起来，以阐明IBD发展过程中的通路、分子相互作用和事件顺序。
6、IBD的疾病发展似乎与其他免疫介导的炎症性疾病 (如类风湿关节炎)有许多共同的特征，使得研究集中于比较疾病之间的临床前发展具有重大意义。
主要结果
拟议的集成模型
IBD预测和预防策略的关键一步是描述导致疾病发生的综合途径。随着临床前IBD研究的扩展，我们现在对导致疾病发生的多水平扰动有了认识。综合这些因素，我们应用了ECCO建议的临床前IBD假定模型，将临床前阶段分组，在大约2年的临床前疾病扩展阶段中，从高危个体到临床前疾病开始，再到疾病实际诊断 (图1)。以及对触发事件和疾病起始时间的了解有限。目前的数据 (包括流行病学研究数据)表明，在临床疾病诊断前数年，医疗资源利用和亚临床炎症有所增加。根据上述证据，克罗恩病临床前阶段的特征似乎是炎症状态加剧，包括宿主-微生物相互作用紊乱、上皮完整性丧失和黏膜免疫通路失调，其中一些也可在全身循环内检测到。相比之下，虽然在溃疡性结肠炎的临床前阶段不太明显，但新出现的数据提示，免疫系统的破坏导致内源性抗原被靶向。随着研究的进行，克罗恩病和溃疡性结肠炎可能出现更多的临床前异常。上述发现似乎证实了之前假设的病理生理过程升级 (最终导致显性临床疾病)，因此为我们提供了机会，不仅可以预测临床诊断，还可以开发预防或改善疾病的治疗干预措施。
图1. 基于现有证据提出的IBD疾病发展模型
尽管过去几年在IBD临床前阶段的生物标志物和致病机制方面取得了许多进展，但这一领域的研究仍落后于其他IMIDs(如RA或T1DM)的研究，这些疾病的预防试验早在多年前就开始了。我们在T1DM中发现了可能发生的情况的线索，2019年纳入76例高危患者的一项随机对照试验表明，2周疗程的抗CD3单克隆抗体替利珠单抗使高危患者的临床T1DM诊断延迟了中位2年。这一发现使我们在2022年11月获得了使用替利珠单抗延缓T1DM发病的里程碑式批准。在RA中也观察到通过治疗高危人群而延迟发病的类似观察结果。因此，未来至关重要的是要努力更好地分层风险人群，并阐明潜在的通路，可以作为疾病调节和/或拦截的治疗靶点。这一努力在未来可能会根据所涉及的特定途径 (个性化治疗)、疾病风险水平和疾病发展的特定阶段提出不同的干预策略 (图2)。
图2. 提出了从产前开始导致IBD诊断的事件年表和预防性干预的潜在机会
从所描述的证据来看，IMIDs在临床前疾病发展方面明显存在大量重叠。这些共性以及来自其他IMIDs的证据可能会对未来IBD临床前领域的研究提供有价值的启发。为了便于理解IBD发生过程中的复杂性，使用有纵向临床前样本的个体队列可能至关重要。这些研究将有助于阐明疾病发病前相关参数的时间变化。此外，通过最先进的网络分析，整合几种不同的数据源(如蛋白质组学、糖组学、代谢组学和血清学)，似乎对于阐明病理事件和发现新通路之间的关系至关重要。此外，研究在临床前阶段确定的暴露所产生的机制效应，以及了解早期生命事件的影响是否已经在出生时的分子水平上可测量也至关重要，这也可以增强我们对肠道免疫系统启动的理解。最后，不同IMID间临床前特征的重叠使得交叉IMID研究在识别共同通路和促进共同预防策略方面具有极大的兴趣。
结论及展望
总而言之，过去几年中对IBD临床前阶段开展的大量研究表明，与疾病发生相关的事件发生在临床IBD发病前多年，正如其他几个IMIDs中观察到的那样。不同IMIDs的临床前疾病发展特征重叠，提示与免疫失调相关的潜在通路存在共性。最近的数据表明，临床前IBD发生在IBD诊断前至少2年，其特征是全身和肠道亚临床炎症，以及非特异性症状和卫生保健利用的增加。然而，根据目前的证据，临床前阶段病理事件的精确顺序仍然难以确定，从疾病起始阶段过渡到疾病扩展阶段的确切时间也难以确定。为了揭示疾病发展的阶段，并发现已证实的病理变化如何与特定通路相关，至关重要的是利用队列，包括有纵向临床前样本的个体，并结合最先进的生物信息学方法，如网络分析。此外，研究不同IMIDs的疾病相关参数对于理解IMIDs发展中的共性至关重要。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-023-00854-4
参考文献
1.Rudbaek Jonas J,Agrawal Manasi,Torres Joana et al. Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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