硫氧还蛋白还原酶抑制的系统生物学分析支持新的抗真菌治疗方法的发现
导师：陶佑博士Janet Quinn教授Elaine Bignell教授
研究领域：生物与医学
学习地点：系统分子与综合生物学研究所健康与生命科学学院
支出金额自筹项目
可用性区域对全球学生开放
申请截止日期申请截止日期：2024年3月21日
描述
真菌疾病影响着全球约12亿人，每年至少有150万人死亡。耐药菌株的出现使临床治疗失败的情况更加频繁。
真菌硫氧还蛋白还原酶1（TRR1）对所有三种主要人类真菌病原体——白色念珠菌、烟曲霉和新生隐球菌——的生存能力至关重要，并且在结构上与人类硫氧还素还原酶不同。这为开发一种对临床耐药真菌具有广谱单剂活性的小分子药物提供了一个令人兴奋的机会。
由于药理学抑制可能不会一直完全抑制Trr1活性，因此需要阐明滴定Trr1抑制的效果，以确定新治疗的最低要求，并识别和规避主要人类真菌病原体的潜在耐受/耐药性机制。
调查计划：
TRR1抑制的量效关系的量化。使用从条件启动子表达TRR1的工程真菌菌株，我们将调节TRR1的表达水平，测定对硫氧还蛋白氧化状态的影响，并将这些指标与真菌适应度/生存能力相关联。这将告知减弱毒力所需的Trr1抑制程度，并建立一个预测和优化有效治疗方案的工具包。
鼠标模型。使用已建立的侵袭性真菌疾病模型，将通过使用qRT-PCR定量组织真菌负荷来评估TRR1表达的体内滴定的影响，以确定在已建立的真菌感染中TRR1敲低后真菌清除的动力学。受感染的器官将被切除、匀浆和培养，以计数活的真菌菌落，组织病理学分析将评估组织中真菌定植和炎症病理的程度。将每隔一段时间对外周血进行采样，以进行真菌感染的血清学检测，从而为非侵入性临床观察标志物的进一步使用奠定基础。
系统生物学建模。将建立一个数学模型来定量描述硫氧还蛋白的氧化、血清学标志物和细胞体外存活。该模型将扩展用于体内小鼠模型数据，并最终预测可能的临床真菌负荷反应。
侵袭性真菌感染的疾病建模。我们将调查文献，构建一个将侵袭性真菌感染的真菌负荷和患者生存率联系起来的模型，该模型将与系统生物学模型结合使用，以探索可能的临床结果。
该学生将接受高度跨学科的培训，以获得和整合与药物发现和开发相关的体外、体内和计算机技术。
通过这个博士项目提供的培训，学生将获得巨大的药物发现和开发技能。就定量建模而言，学生将接受S1的培训，以开发和验证系统生物学模型，从而包含在不同维度和时间尺度上生成的数据。该学生将学习开发非线性混合效应模型，以概括药代动力学数据。该项目还将通过进行生存分析，为学生提供基本的临床统计学经验。这些技能在英国和全球范围内缺乏，用于药物发现和开发。
该学生还将接受S2的培训，学习真菌病原体的分子操作以调节药物靶点水平（mRNA和蛋白质水平的条件靶点表达和定量），以及评估靶点参与的直接和间接读数的生化和细胞生物学方法。
该学生将通过S3接受关于感染建模的体内方法的培训，包括在与整个动物宿主相互作用期间定量病原体动力学的一系列分析技术，以及抗真菌疗法的作用模式和疗效。
该项目将提供一套有价值的湿实验室技能培训，以帮助定义广泛适用于不同治疗领域的PK/PD关系。该项目的具体内容是氧化还原生物学的培训以及蛋白质氧化在介导真菌毒力中的重要性。
这些技能将使学生为在学术界或行业中进一步发展成功的药物发现和开发事业做好准备。联合主管研究小组的轮换
S2实验室的轮换将为学生提供分子、生物化学和细胞生物学方法的培训，以研究调节Trr1表达水平（作为靶点参与的代表）对真菌氧化还原信号传导和适应性的影响。这不仅将为建模提供必要的定量数据，还将为学生提供湿实验室培训，这将很好地补充博士的数学建模主题。具体而言，该学生将获得工程设计一系列人类真菌病原体以有条件表达TRR1的经验，以及量化靶标（TRR1）水平的分子（qRT-PCR）和生物化学（western印迹）工具。Trr1的功能是还原硫氧还蛋白（在还原氧化的蛋白质靶标如转录因子Cap1时会被氧化），学生将获得检测硫氧还素氧化和二次读数（即调节Cap1依赖性基因表达）的经验。
该学生还将直接评估Trr1抑制对体外和体内真菌生长和存活的影响。通过S3，学生将学习分析小鼠宿主体内病原体动力学的最佳实践，包括量化病原体负荷、抗菌功效和免疫病理学的分析方法的应用。
联系人
陶友博士
电子邮件：tao.you@liverpool.ac.uk
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该项目对欧洲/英国和国际学生开放。它是不资助的，鼓励申请人直接联系首席主管。
将向那些申请国际资助计划的人提供援助。
成功的申请人将提供学费（英国学生每年约460万英镑）和生活费（每年约1200英镑）。研究成本最低。
新的自费申请人可能有资格获得学费助学金（仅限英国申请人）或2000英镑的ISMIB旅行和培训支持补助金。
有关费用的详细信息，请访问大学网站：
https://www.liverpool.ac.uk/study/postgraduate-research/fees-and-funding/fees-and-costs/
主管：
陶友博士
Janet Quinn教授
Elaine Bignell教授
参考文献：
Hope W等人（2016）抗真菌药物开发的药效学：加速、风险最小化和因果关系证明的方法。抗微生物化学杂志。71:3008–3019。
达席尔瓦-丹塔斯等人（2010）硫氧还蛋白调节白色念珠菌中过氧化氢诱导的多种信号通路。摩尔细胞生物学30（19）：4550-4563。
转自：“科研doge”微信公众号
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