Cell Metabolism: 高果糖饮食通过微生物醋酸酯诱导的高-O-GlcN酰化促进肝细胞癌进展

导读

新出现的研究已经解决了果糖在不同癌症中的促癌作用。高果糖饮食对肝细胞癌的影响及其病理机制尚不清楚。在这里，我们使用自发性和化学诱导的肝癌小鼠模型，研究了果糖补充对野生型C57BL/6小鼠肝癌进展的影响。我们发现高果糖引起的尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)和O-GlcN酰化水平升高有助于肝细胞癌的进展。非靶向代谢组学和稳定同位素示踪表明，在果糖处理下，微生物衍生的醋酸酯上调了肝细胞癌中谷氨酰胺和UDP-GlcNAc的水平，并增强了蛋白质O-GlcN酰化。O-GlcN酰化的全球图谱显示，真核延长因子1A1的高-O-GlcN酰化促进细胞增殖和肿瘤生长。靶向谷氨酸氨连接酶或O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)显著阻止果糖摄入量高的小鼠的肝癌进展。我们认为，高果糖饮食通过微生物醋酸酯诱导的高-O-GlcN酰化促进肝细胞癌进展。

论文ID

题目：High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate

译名：高果糖通过微生物区系衍生醋酸酯促进O-GlcN酰化促进肝细胞癌进展

期刊：Cell Metab                                       

IF：29

发表时间：2023.9.29

通讯作者单位: 重庆医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009

主要内容

自20世纪70年代以来，生产能力的显著提高和高果糖玉米糖浆(HFCS)在食品和饮料中的广泛使用导致了日常果糖消耗量的急剧增加。高饮食果糖与无数生活方式疾病的发病率增加有关，包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病和癌症，几种类型的癌细胞可以利用果糖作为增殖和转移的额外碳源，包括结直肠癌、胰腺癌、急性髓系白血病、前列腺癌、胶质瘤和肺癌。

多项研究表明，果糖直接作为一种额外的碳源，促进不同癌细胞的生长和增殖。然而，典型的果糖代谢在肝癌中显著降低，作为燃料来源的果糖可能会限制肝癌细胞的生长。新的证据表明，高果糖饮食引发的肿瘤内皮细胞果糖代谢升高和炎症信号参与了肝细胞癌的发生。在本研究中，我们揭示了一种新的机制，即果糖衍生的乙酸酯支持UDP-GlcNAc的合成，并促进O-GlcN酰化和肝癌的肿瘤进展。假设肝脏是代谢饮食中果糖的关键器官，从而导致肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。最近的证据表明，小肠将少量的果糖转化为葡萄糖、甘油酸酯和其他有机酸。此外，过量的果糖不仅会导致肠道屏障的恶化，还会产生大量的醋酸盐。微生物醋酸酯支持的碳源对果糖诱导的肝脏DNL具有重要作用。因此，高果糖摄入以多种方式影响肝脏代谢和病理，包括通过果糖分解、碳源供应和肠道屏障恶化导致的肝脏炎症等方式的DNL基因表达。总而言之，这些都是与高饮食果糖有关的潜在因素，促进了肝癌的进展。    

高果糖摄入促进化学诱导的小鼠肝癌模型进展

癌细胞表现出强大的代谢可塑性来利用潜在的碳源，包括氨基酸、乳酸和醋酸盐。此外，醋酸盐转运蛋白MCT1在肿瘤中的蛋白表达显著增加。我们进一步发现，在高果糖摄入量下，肝癌细胞利用醋酸盐作为额外的底物来促进O-GlcN酰化和肿瘤生长。醋酸盐以多种方式加速不同类型癌症的生长和增殖，包括支持DNL，调节组蛋白乙酰化，并促进TCA循环。例如，在肝癌细胞中沉默ACSS2显著抑制了醋酸盐诱导的细胞核中组蛋白乙酰化，并降低了小鼠肝癌的发生率。在这里，ACSS1在肿瘤组织中的过表达导致更多的果糖衍生醋酸酯参与TCA循环和谷氨酰胺合成，而不是肝脏DNL。有趣的是，与ACSS2相比，ACSS1的过度表达与肝细胞癌亚型相关，预后不良，提示ACSS1相关的线粒体醋酸盐代谢可能在肝细胞癌的进展中起关键作用。进一步的研究应该集中在过量果糖摄入条件下ACSS1在醋酸盐代谢和肝癌进展中的作用。    

补充果糖通过嘧啶生物合成增强肝细胞癌整体O-GlcN酰化

谷氨酰胺的从头合成依赖于TCA循环的碳源和GLUL水平。GLUL与癌细胞生长和肝癌进展有关。在这里，我们发现果糖衍生的醋酸酯和GLUL的过度表达共同导致UDP-GlcNAc水平升高，这有助于O-GlcN酰化和肝细胞癌的进展。已有研究表明，人肝细胞癌具有较高的11C摄取能力，而MCT1抑制剂可显著降低人肝癌细胞对11C的摄取，降低肝癌细胞的存活率。因此，联合应用药物抑制醋酸盐代谢和GLUL可能是治疗肝癌的一种有前景的治疗策略。    

在肿瘤转化过程中，癌细胞表现出异常的蛋白质生物合成，增强细胞对代谢应激的适应能力，促进细胞存活。O-GlcN酰化作为一种营养和应激反应感受器，修饰和调节翻译因子和核糖体蛋白的表达。例如，真核细胞翻译起始因子2a在内质网应激过程中被O-GlcN酰化，导致细胞凋亡减少。EEF1A1是一种真核翻译延长因子，在癌症的翻译和非翻译功能中都发挥着作用。翻译后修饰对eEF1A1的功能起关键调节作用，如CREB结合蛋白介导的K439乙酰化，这是基因毒性应激反应和维持结直肠癌细胞恶性所必需的。在此，我们确定eEF1A1在T279处高度O-GlcN酰化，这对高果糖胁迫下的细胞增殖是重要的。其他已确定的由高果糖饮食诱导的O-GlcNacylated蛋白，如NUP214、EMSY和NFRKB，也可能在肝细胞癌的进展中起重要作用。O-GlcN酰化调控其功能的确切机制需要进一步研究。    

总结

综上所述，本研究揭示了饮食中果糖衍生的醋酸酯通过促进UDP-GlcNAc的生物合成和O-GlcN酰化来促进肿瘤细胞的增殖和肝癌的进展。这些数据表明，在摄入过量果糖的情况下，代谢可塑性使肝癌细胞能够利用替代碳源进行翻译后修饰和肿瘤生长。我们的发现不仅揭示了果糖通过微生物衍生的醋酸酯诱导肝癌进展的详细机制，而且还解决了O-GlcN酰化在饮食失衡中的关键作用，并提出了新的抗代谢药物治疗肝癌的策略。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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