Nature Medicine：解码靶向免疫治疗后抗原逃逸和多发性骨髓瘤复发

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题目：Mechanisms of antigen escape from BCMA- or GPRC5D-targeted immunotherapies in multiple myeloma

期刊：Nature Medicine

IF：32.621

发表时间：2023年8月31日

通讯作者单位：卡尔加里大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02491-5

主要内容：

通过整合基因组和体外功能分析，本研究揭示了肿瘤对靶向多发性骨髓瘤（MM）中靶向B细胞成熟抗原（BCMA）或孤儿G蛋白偶联受体GPRC5D的免疫疗法耐药的内在机制，强调了编码BCMA和GPRC5D的基因突变在驱动临床复发中的关键作用。这些见解为MM治疗策略的选择和下一代靶向免疫疗法的开发提供了重要的指导。

靶向BCMA或GPRC5D并涉及嵌合抗原受体表达T细胞（CAR T细胞）或双特异性T细胞接合剂（TCE）的免疫疗法在MM的治疗领域具有变革性。到目前为止，两种抗BCMA CAR T细胞疗法（idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel）和一种TCE治疗药物（teclistamab）已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发性MM。尽管最初的反应率很高，但疾病复发在很大程度上仍然是不可避免的。CAR-T细胞免疫治疗后BCMA抗原逃逸到目前为止，人们一直认为很少见，报道的BCMA丢失机制主要涉及BCMA编码基因的双等位基因缺失或截断突变TNFRSF17.此外，关于介导抗GPRC5D免疫疗法耐药性的抗原逃逸基因组机制的数据很少。

鉴于临床上CAR-T细胞和TCE的库迅速扩大，迫切需要纳入疾病反应基础的基因组和生物学相关性，以指导治疗选择以克服免疫逃逸机制。

为了研究靶向免疫疗法选择性压力下的MM抗原景观和克隆动力学，我们整合了批量全基因组测序（WGS）和单细胞拷贝数变异（scCNV）分析，分析了30名接受抗BCMA或抗GPRC5D CAR T细胞或TCE治疗的MM患者的连续骨髓样本。

在目前的研究中，42.8%在接受抗BCMA TCE治疗期间复发的患者TNFRSF17双等位基因缺失（n = 1）或单等位基因丢失，编码BCMA细胞外结构域的序列突变（n = 5）。由此产生的BCMA突变体包括p.Arg27Pro（n = 1），p.Pro34del（n = 3）和p.Ser30del（n = 2），其中一名患者具有两个具有不同TNFRSF17突变的MM克隆，与TNFRSF17突变热点的收敛进化一致。在预处理样品中，WGS、scCNV或数字PCR均无法检测到这些突变。在功能上，尽管这些突变体保留了表面BCMA表达，但它们逃脱了多种抗BCMA TCE的结合和细胞毒性，尽管每种测试的TCE效率各不相同（图）。有趣的是，BCMA 细胞外域突变体保留了由同源配体结合触发的 BCMA 介导的促生存信号传导，同时逃避了抗 BCMA TCE 的 Fab 域的识别。

抗GPRC5D治疗性免疫选择后，抗原逃逸的趋同进化也很明显。WGS结合免疫组织化学和流式细胞术分析，从抗GPRC138D TCE治疗后进展过程中获得的样品中获得CD5 MM细胞，表明GPRC5D中出现了具有可变突变或缺失的克隆，促进了GPRC5D表面抗原的丢失。

靶向BCMA和GPRC5D的免疫疗法动态重塑MM细胞的抗原和克隆景观，体现了靶向免疫治疗压力下的免疫编辑概念。导致抗原逃逸的收敛进化是MM临床复发的关键机制，尤其是在TCE治疗后。BCMA或GPRC5D外域突变克隆在重复施用TCE施加的纵向治疗选择压力下可能比仅施用一次的CAR-T细胞疗法后更频繁地出现。这些发现挑战了治疗后BCMA抗原丢失罕见的普遍观点，并强调了双等位基因TNFRSF17缺失之外抗原逃逸的复杂机制。

数字PCR，scCNV或批量WGS技术无法检测到治疗前肿瘤样品中的BCMA突变克隆，这可能代表了测定灵敏度的限制。这强调了在临床实践中调整连续肿瘤采样以在治疗期间对TNFRSF17进行基因组分析的必要性，以便捕获免疫选择发生的动态克隆进化。

BCMA突变体差异影响对目前批准或研究的抗BCMA TCE和CAR-T细胞的反应。因此，在开发和选择靶向免疫疗法时，必须利用纵向MM细胞测序结果。此外，阐明促进TNFRSF17突变或缺失的潜在致癌依赖性或分子倾向，将使优化免疫疗法选择的前期策略成为可能，并且还将确定可以纳入组合治疗方法的治疗脆弱性。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02491-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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