Nature：Portimine的化学合成和抗癌特性

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题目：Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年9月20日

通讯作者单位：斯克利普斯研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06535-1

主要内容：

天然毒素PortimineA和B因其不寻常的化学结构和强大的抗癌活性而引起了人们的兴趣。Portimine的首次全合成能够鉴定Portimine A的分子靶标，并揭示毒素诱导人类癌细胞中的程序性细胞死亡。

问题所在

环亚胺毒素是源自海洋微生物的化合物，当生物体在水中有害地开花或化合物污染海鲜时，有时会毒害人类。它们的毒性和不寻常的化学结构让研究人员着迷。Portimines是该家族中的两种相关化合物，具有不寻常且有趣的大环结构（图1a）。

Portimine A于2013年从单细胞海洋生物Vulcanodinium rugosum中分离出来。与其他环亚胺毒素不同，它似乎对多系癌细胞有毒，但对于已经测试过的动物来说总体上不太好，这表明它具有治疗癌症的潜力。几年后，PortimineB被分离并被发现是PortimineA的氧化类似物。它被认为具有略有不同的结构，在这种情况下是一个开放的环。还发现它对癌细胞的效力明显低于portimine A，这表明分子环中第五个碳（C5）的不同氧化态在其活性中很重要。更一般地说，PortimineA的生物活性机制是未知的。确定这种分子在细胞中的靶标并探索其强大的抗癌活性的研究依赖于有足够的化合物进行研究，但只能从其天然来源中分离出微量的portimines，并且化学合成它们是令人生畏的，因为它们具有强大的化学结构。

解决方案

作者的团队着手开发一种灵活且可扩展的PortimineA全合成.全合成旨在从简单的起始材料中制造复杂的天然分子，而无需使用任何天然衍生的前体或分子如何在生物体中形成的知识。可扩展的合成应该能够产生足够的PortimineA来研究其功能并促进化学探针的开发以确定其目标。

灵感来自有机化合物萜类化合物合成中使用的两相策略4，作者的合成涉及构建一个最小氧化的碳骨架，然后进行顺序氧化以添加氧原子。作者成功地合成了PortimineA，PortimineB和类似物，包括苯基PortimineA和表PortimineA（PortimineA的一个版本，在C5处具有相反的构型）。这使作者能够稍微修改作者对PortimineB结构的理解。

通过评估这些化合物和相关化学探针在细胞中的活性，作者确认PortimineA观察到的毒性在很大程度上取决于C5的立体化学。在此指导下，作者进行了化学蛋白质组学实验，以鉴定与源自Portimine A的探针而不是来自epi-portimine A的探针强烈相互作用的蛋白质。作者发现，在作者测试的所有细胞系中，只有一种蛋白质NMD3符合这些标准，这表明它可能是portimine A的功能靶标NMD3参与将核糖体的60S亚基（一种在细胞中合成蛋白质的大分子）从细胞核输出到细胞质。进一步的表征证实，PortimineA和NMD3之间的相互作用干扰了核糖体聚集形成多体的过程，并阻止RNA向蛋白质的翻译。这可能导致细胞复制周期的停止，并导致程序性细胞死亡（细胞凋亡）。使用合成的portimine A，作者发现该化合物触发几种人类癌细胞系的细胞凋亡并减少小鼠的肿瘤生长（图1b）。

作者的研究表明，结合全合成和化学蛋白质组学可以揭示生物活性天然产物的新潜在治疗靶点。鉴定第一个已知靶向NMD3的小分子将有助于进一步阐明这种必需蛋白质的生物学。作者的研究还提供了第一个证据，证明靶向NMD3可能有助于治疗癌症。

需要进一步研究才能揭示靶向NMD3导致细胞死亡和癌细胞细胞周期停滞的确切机制。将来，作者的合成程序应该可以帮助研究人员调整portimine A支架，以调整其特性并优化其抗癌活性。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06535-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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