中科院1区-if14.5-澳门大学中医科学所/香港浸会大学中医学院: 中药钩藤小分子靶向HMGB1/2改善帕金森病自噬

以下文章来源于Zto实验动物世界 ，作者Mr lucky yang

【写在前面】：本期推荐的是由澳门大学中医科学研究所中医药质量研究国家重点实验室；广州中医药大学针灸康复医学院；香港浸会大学中医学院帕金森病研究中心等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B (IF14.5）的一篇文章，揭示中药钩藤Corynoxine B靶向HMGB1/2，增强帕金森病苍蝇和啮齿动物模型中α-突触核蛋白清除的自噬作用。

【题目及作者信息】

Corynoxine B targets at HMGB1/2 to enhance autophagy for α-synuclein clearance in fly and rodent models of Parkinson's disease

【摘要】（阅读原文为主）

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动疾病。其特征是黑质多巴胺能神经元中α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集。大自噬（自噬）是一种进化上保守的细胞过程，用于降解细胞内容物，包括蛋白质聚集体，以维持细胞稳态。Corynoxine B（Cory B）是从钩藤中分离得到的一种天然生物碱。据报道，通过诱导自噬促进细胞模型中α-syn的清除。然而，Cory B诱导自噬的分子机制尚不清楚，而且Cory B的α-syn降低活性尚未在动物模型中得到验证。在此，我们报道了Cory B通过促进Beclin 1和HMGB1/2之间的相互作用来增强Beclin 1/VPS34复合物的活性并增加自噬。HMGB1/2的耗竭损害了Cory B诱导的自噬。我们首次表明，与HMGB1类似，HMGB2也是自噬所必需的，在基础和刺激条件下，HMGB1的耗竭降低了自噬水平和磷脂酰肌醇3-激酶III活性。通过应用细胞热位移分析、表面等离子体共振和分子对接，我们证实Cory B在C106位点附近直接与HMGB1/2结合。此外，在PD的野生型α-syn转基因果蝇模型和PD的A53Tα-syn转基因小鼠模型的体内研究中，Cory B增强了自噬，促进了α-syn清除，并改善了行为异常。总之，本研究的结果表明，Cory B通过与HMGB1/2结合来增强磷脂酰肌醇3-激酶III的活性/自噬，并且这种增强对PD具有神经保护作用。

图文摘要

【前言】

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病（仅次于阿尔茨海默氏症）和最常见的运动障碍。其病理特征是存在含有错误折叠的原纤维α-突触核蛋白（α-syn）的路易体（LB）和中脑多巴胺能（DA）神经元的选择性变性。越来越多的证据表明，异常蛋白质聚集体的清除缺陷是帕金森病发病机制的核心。帕金森病以运动和非运动症状为特征，侵袭全球数百万人，严重影响患者的生活质量。目前对该疾病的医疗管理是在尽量减少药物不良反应的同时减轻症状。开发治疗帕金森病的疾病修饰药物仍然是一个尚未解决的挑战。

钩藤是一种传统的中草药，是治疗抽搐、高血压、脑部疾病和PD7的配方中的一种成分。此前，我们鉴定了一种Beclin-1依赖性自噬诱导剂，即来自钩藤的corynoxine B（Cory B），它在PD的多个细胞模型中有效诱导自噬并促进α-syn的清除。在这里，我们报道了Cory B通过直接与HMGB1/2结合来促进PI3KC3复合物的活性并增加自噬。我们发现HMGB2，HMGB1的同源物，也是自噬所必需的。此外，我们在PD的苍蝇和啮齿动物模型中证明了Cory B的治疗活性，从而表明了其在治疗人类PD中的潜力。

【结果部分】

1.Cory B激活磷脂酰肌醇3-激酶III并增加HMGB1/2和Beclin 1之间的相互作用。

2.HMGB1/2作为Cory B的靶标促进自噬。

3.磷脂酰肌醇3-激酶III活性和自噬诱导需要HMGB2。

4. Cory B与HMGB1和HMGB2直接结合。

5. Cory B诱导果蝇自噬并阻止其神经退行性表型。

6. Cory B促进2、10和15个月大转基因小鼠的a-突触核蛋白（a-syn）清除。

7. Cory B改善了15个月大PD转基因小鼠的行为表现，并在体内诱导了自噬。

【结论与讨论】

本研究表明，Cory B通过与HMGB1/2结合调节PI3KC3活性/自噬，并证实Cory B在体内通过促进a-syn清除对PD的发展发挥神经保护作用。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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