STTT | 香港城市大学何明亮团队发现分泌的LRPAP1结合并触发IFNAR1降解,促进病毒逃避细胞先天免疫
2023/9/27 16:55:13 阅读:83 发布者:
干扰素(IFN)信号在限制或根除病原体入侵方面的关键作用是众所周知的。几十年来,病毒通过消除细胞内IFN信号,采取多种方式对抗宿主防御。然而,病毒在细胞外靶向IFN信号的途径尚未被发现。
2023年9月25日,香港城市大学何明亮团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=39)在线发表题为“Secreted LRPAP1 binds and triggers IFNAR1 degradation to facilitate virus evasion from cellular innate immunity”的研究论文,该研究发现SARS-CoV-2 (3CLpro)和EV71 (2Apro)的蛋白酶能够上调LDL -受体相关蛋白相关蛋白1 (LRPAP1)的表达和分泌。
作为一种配体,分泌的LRPAP1的N端与IFNAR1的细胞外结构域结合,触发受体泛素化和降解,促进体外、体外小鼠大脑和新生小鼠体内的病毒感染。来自LRPAP1 N端的小肽有效结合并导致IFNAR1降解,从而增强DNA和RNA病毒感染,包括疱疹病毒HSV-1、乙型肝炎病毒(HBV)、EV71和乙型冠状病毒HCoV-OC43;而LRPAP1抑制剂α2M则通过稳定IFNAR1来抑制病毒感染。该研究揭示了病毒逃避宿主细胞免疫的一种新机制,支持开发泛抗病毒药物的策略。
宿主先天免疫是预防病毒入侵和复制的第一线宿主细胞可以通过模式识别受体(PRRs)快速识别病毒成分,如Toll样受体(TLRs)、视黄酸诱导型基因I样受体(RLRs)等。一旦检测到病原体或其关键成分,立即触发感染细胞中I型干扰素(IFNα、IFNβ)等细胞因子的表达和分泌。然后分泌干扰素(IFNs)结合并通过自磷酸化激活异二聚体跨膜IFNα受体(IFNAR) ;随后是JAK和TYK激酶的磷酸化,以及转录蛋白的信号转导和激活因子(STAT1/STAT2),以激活数百种干扰素刺激基因(ISGs)的转录,以对抗病毒感染。这种干扰素信号级联构成了宿主先天免疫应答的主体。
为了建立成功的感染,病毒使用多种方法通过靶向细胞内干扰素信号来减弱宿主细胞的先天免疫这一过程对于不同科的病毒(如肠病毒EV71、黄病毒寨卡病毒、冠状病毒SARS-CoV-2和疱疹病毒HSV-1)感染大脑神经细胞至关重要,因为中枢神经系统(CNS)的免疫反应主要基于局部细胞先天免疫。尽管阳性(+)单链病毒(如EV71、ZIKV和SARS-CoV-2)在细胞质中完成其生命周期,DNA病毒(如HSV-1)在细胞核中复制其基因组,但它们感染中枢神经系统的神经细胞并导致急性或慢性神经系统疾病(如瘫痪、神经退行性疾病)甚至死亡。
(+) ssRNA病毒的基因组RNA在进入和剥膜后被翻译成多肽,该多肽被病毒编码的蛋白酶进一步切割成功能蛋白。病毒蛋白酶在对抗先天免疫反应中具有重要作用。肠道病毒2Apro通过靶向类视黄酸诱导基因I (RIG-I)样受体MDA5来减弱I型干扰素。据报道,SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro,也称为3CLpro)也限制RIG-I的泛素化,并促进STAT1的降解,表明多种病毒蛋白酶可能存在共同机制。
病毒通过LRPAP1绕过I型IFN信号的示意图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )
病毒直接靶向IFNAR1是一种有效的减轻先天免疫反应的策略。虽然IFNAR1的降解可以由内部信号或其他受体触发,但它不能解释病毒蛋白如何显著降低细胞IFNAR1。之前报道了EV71的2A蛋白酶(2Apro)是降低细胞IFNAR1的主要贡献者,然而,2Apro不能直接消化IFNAR1,这表明其他宿主蛋白参与了这一过程。据报道,LRPAP1功能障碍或缺乏与神经退行性疾病有关,包括退行性痴呆(如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等)和近视。越来越多的证据表明,这些神经退行性疾病可能是由大脑慢性感染导致的先天免疫减弱引起的。
该研究发现病毒蛋白酶EV71 2Apro和SARS-CoV-2 3CLpro可促进LRPAP1的细胞外水平,从而降解IFNAR1并抑制干扰素信号传导。此外,α2M抑制LRPAP1可降低RNA和DNA病毒感染。α2M有望通过开发适当的给药系统,在临床环境中成为泛抗病毒药物。因此,该研究不仅拓展了脂蛋白代谢与宿主先天免疫应答之间的关系,也为开发LRPAP1抑制剂作为泛抗病毒药物铺平了道路。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01630-1
转自:“iNature”微信公众号
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