STTT | 四川大学颜微/邵振华/东南大学柴人杰揭示各种配体诱导HCAR2信号转导的潜在机制

羟羧酸受体2 (Hydroxycarboxylic acid receptor 2, HCAR2)是A类G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，在抗脂溶和抗炎作用中起关键作用，是治疗血脂异常和炎症性疾病的重要治疗靶点。然而，各种配体诱导HCAR2信号转导的机制尚不清楚。

2023年9月25日，四川大学颜微、邵振华及东南大学柴人杰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Orthosteric ligand selectivity and allosteric probe dependence at Hydroxycarboxylic acid receptor HCAR2”的研究论文，该研究阐明了Gi偶联HCAR2与选择性激动剂MK-6892配合物的冷冻电镜结构，分辨率为2.60 Å。

结构分析表明，MK-6892在HCAR2中不仅占据了正构口袋(OBP)，而且占据了延伸口袋 (EBP)。药理学分析表明，OBP是HCARs亚家族中配体选择性的关键决定因素。此外，还研究了变构调节化合物9n的药理学性质，揭示了其在不同正构激动剂作用下对HCAR2的探针依赖性行为。总的来说，该研究提供了宝贵的结构见解，有助于更深入地了解由正构和变构配体介导的HCAR2信号转导的调控机制。

GPCRs是细胞表面最大的膜蛋白超家族，介导不同的细胞信号通路，与生命的生理过程有关。羟基羧酸(HCA)受体家族属于A类GPCR家族，包括HCAR1、HCAR2和HCAR3三个对代谢物敏感的亚型HCAR2广泛表达于多种细胞类型，包括脂肪细胞(白色或棕色脂肪细胞)、免疫细胞(巨噬细胞、树突状细胞)等。研究表明HCAR2可被内源性配体β-羟基丁酸酯(β-HOB)和丁酸酯激活。在脂肪细胞中，HCAR2介导抗脂溶作用，可降低血浆游离脂肪酸(FFAs)水平。FFAs的减少随后会减缓总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)的合成，同时增加肝脏中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)水平。

最近的研究表明，HCAR2激活在一系列疾病中具有有益的抗炎作用，包括肠道炎症、结肠癌和神经系统疾病。在脂多糖诱导的单核细胞或巨噬细胞中，作者发现HCAR2的激活可抑制几种促炎细胞因子的表达水平，包括肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)。因此，HCAR2应该是治疗血脂异常和炎症性疾病的潜在靶点。

迄今为止，很少有HCAR2激动剂烟酸、阿昔莫克斯和富马酸单甲基(MMF)被批准。烟酸，又称维生素B3，在临床上被用于通过激活HCAR2信号通路来治疗血脂异常，最近正在临床试验中研究用于治疗帕金森病。阿昔莫司是一种烟酸衍生物，用于治疗高脂血症。MMF于2020年获得FDA批准用于治疗多发性硬化症，主要通过HCAR2介导有益作用。然而，临床试验数据表明，烟酸等药物的使用会引起头痛、瘙痒、胃肠道紊乱、皮肤潮红等副作用，限制了患者的依从性。脸红的特征是皮肤血管扩张，并伴有面部或全身的烧灼感HCAR2信号通过偶联G蛋白或参与β-阻滞蛋白介导不同的病理生理事件。先前的研究表明，即使在低烟酸剂量下，红脸也是由HCAR2-β-arrestin1信号激活介导的。在过去的十年中，已经做出了许多努力来开发减少副作用的有效疗法，例如亚型特异性激动剂MK-6892和Gi-蛋白质偏向激动剂MK-0354，一种与HCAR2的OBP结合的潜在配体。

HCAR2介导的下游信号和功能（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

据报道，占据GPCRs OBP的偏置配体实现了具有治疗效果的特定信号通路，减少了“脱靶”副作用。除了偏置正构配体外，GPCR的变构调节剂还可以结合到不同的结合位点，然后以高特异性触发功能性信号通路，因此，这类变构调节剂也被称为偏置变构调节剂(biased allosteric modulators, BAMs)。与正构受体激动剂不同，BAMs通过占据GPCRs中的非保守结合位点来控制靶向或脱靶，提供了一种很有前景的策略特别是，变构调节剂和激动剂可以同时与GPCRs结合，从而实现受体的进一步功能选择性。更有趣的是，特异性变构调节剂对不同受体激动剂的反应表现出探针依赖性。例如，神经紧张素受体I型(NTSR1)的变构调节剂SBI-553作为G蛋白信号通路的负变构调节剂(NAM)，但作为β-阻滞蛋白易位的正变构调节剂(PAM)。这些发现表明，需要对HCAR2的变构调节剂的药理学特性进行深入研究。在小鼠模型中证实PAM化合物9n在激动剂烟酸存在的情况下发挥特异性HCAR2-Gi蛋白偏向信号，并促进抗炎作用。然而，MK-6892与变构调制剂9n在HCAR2上的协同作用尚不清楚。

该研究检测了HCARs亚家族中正构配体的选择性以及化合物9n在HCAR2上的变构调节。利用冷冻电镜并测定了MK-6892-HCARr2-Gi复合物的结构，并破译了MK-6892与受体的识别机制。结合功能分析，进一步阐明了正构配体的选择性和HCAR2变构调制的探针依赖性。总之，该研究为HCAR2的配体识别和激活调控提供了新的见解，并研究了变构调节剂化合物9n对受体信号传导的药理学特性。这些见解有可能显著指导靶向HCAR2的药物的开发，旨在提高疗效和最小化副作用，无论是脱靶还是靶标。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01625-y

转自：“iNature”微信公众号

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