Mol Cell | 中山大学林楚勇团队发现溶酶体胱氨酸/半胱氨酸储存增强了癌细胞对氧化应激的耐受性

胱氨酸/半胱氨酸是合成谷胱甘肽(GSH)的关键前体，可保护癌细胞免受氧化应激。胱氨酸/半胱氨酸储存在溶酶体中，但其在氧化还原调节中的作用尚不清楚。

2023年9月25日，中山大学林楚勇团队在Molecular Cell 在线发表题为“Lysosomal cyst(e)ine storage potentiates tolerance to oxidative stress in cancer cells”的研究论文，该研究发现乳腺癌细胞上调含有12的主要促进物超家族结构域(MFSD12)，以增加溶酶体胱氨酸/半胱氨酸的储存，而溶酶体胱氨酸/半胱氨酸由L-胱氨酸转运蛋白(CTNS)释放，以维持GSH水平并缓冲氧化应激。

该研究发现mTORC1通过直接磷酸化残基T254来调节MFSD12，而mTORC1抑制可增强溶酶体酸化，从而激活CTNS。该开关调节溶酶体胱氨酸/半胱氨酸水平以响应氧化应激，微调氧化还原稳态以增强细胞适应性。MFSD12-T254A突变体抑制MFSD12功能并抑制肿瘤进展。此外，MFSD12过表达与乳腺癌患者新辅助化疗不良反应和预后相关。该研究揭示了溶酶体胱氨酸/半胱氨酸储存在适应性氧化还原稳态中的关键作用，并表明MFSD12是一个潜在的治疗靶点。

氧化应激是肿瘤细胞的一个共同特征，是由活性氧(ROS)产生和抗氧化防御之间的不平衡引起的与正常细胞相比，肿瘤细胞暴露于较高的ROS水平当超过一定阈值时，ROS可以对细胞分子造成严重损伤并诱导细胞死亡，这被许多抗癌疗法所利用，如化疗。然而，一些肿瘤细胞通过增强抗氧化防御系统来抑制ROS，成功地适应了氧化应激。特别是谷胱甘肽(GSH)，一种由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，是细胞中最丰富的抗氧化剂。GSH很容易与ROS反应并被氧化为GSH二硫(GSSG)， GSH与GSSG的比值表明细胞氧化应激的状态维持谷胱甘肽水平对氧化应激适应和癌细胞健康至关重要。

细胞中谷胱甘肽的产生受到半胱氨酸水平的限制。细胞内半胱氨酸可由细胞新生合成或细胞外摄取产生内源性，半胱氨酸可以由蛋氨酸通过转硫途径产生；然而，这种途径往往不足以满足肿瘤对谷胱甘肽产生的高需求。肿瘤细胞通过氨基酸转运体从细胞外环境输入半胱氨酸或半胱氨酸(半胱氨酸的氧化二聚体形式)。其中包括系统丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸(ASC)转运蛋白ASCT1和ASCT2，它们输入还原的半胱氨酸；以及反转运系统-溶质载体家族7成员11 (SLC7A11，也称为xCT)，摄取氧化胱氨酸以换取谷氨酸。一旦进入细胞，半胱氨酸就会被还原成两个半胱氨酸分子。这两种途径都涉及多个步骤和因素，可能会限制它们应对ROS水平突然增加的能力。例如，化疗引起的氧化应激可能会迅速压倒癌细胞的抗氧化防御系统。因此，癌细胞可能在细胞内储存半胱氨酸作为缓冲氧化应激的储备池。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

越来越多的证据表明，溶酶体储存了大量的细胞胱氨酸/半胱氨酸，作为细胞内的仓库。溶酶体胱氨酸/半胱氨酸的失调与人类疾病有关，例如胱氨酸病，这是一种由胱氨酸输出缺陷引起的疾病。有趣的是，最近关于胱氨酸病的研究表明，溶酶体胱氨酸释放受损会减少GSH的产生，并加剧细胞中的氧化应激，表明溶酶体胱氨酸/半胱氨酸与细胞氧化还原稳态之间存在联系。

溶酶体胱氨酸/半胱氨酸的转运主要受两种蛋白控制：MFSD12和CTNS。MFSD12选择性地将半胱氨酸导入溶酶体。一旦进入溶酶体，半胱氨酸通常被氧化并储存为胱氨酸，可以通过CTNS输出。该研究发现MFSD12在各种人类癌症中过表达，并促进溶酶体胱氨酸/半胱氨酸储存。这种储存通过CTNS释放胱氨酸来补充谷胱甘肽，作为氧化应激的缓冲。还发现哺乳动物雷帕霉素复合物1靶点(mTORC1)分别通过磷酸化和溶酶体酸化调节MFSD12和CTNS活性。此外，作者证实MFSD12过表达导致乳腺癌患者化疗耐药和预后不良。这些发现揭示了肿瘤细胞中溶酶体胱氨酸/半胱氨酸储存调节细胞内氧化还原平衡的机制，并提出了潜在的抗癌策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.08.032

转自：“iNature”微信公众号

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