近日，剑桥大学Graham K. Murray 教授研究团队在神经病学权威杂志《Brain》(IF: 14.5)上发表了题为：“Educational attainment, structural brain reserve and Alzheimer’s disease: a Mendelian randomization analysis ”的研究论文。研究人员采用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法探讨受教育程度、MRI表型所代表的脑结构储备与阿尔茨海默病之间的假定因果关系。这项研究结果支持教育程度对阿尔茨海默病风险的保护性因果效应，以及教育程度与大脑宏观和微观结构之间潜在的双向因果关系。然而，研究结果没有发现这些结构标志物影响阿尔茨海默病的风险。教育程度对阿尔茨海默病的保护作用可能是通过本研究未包括的其他大脑储备或其他机制介导的。
研究背景：
尽管有大量的观察性流行病学证据支持教育是阿尔茨海默病的保护因素，但两者间关系的生物学机制尚未得到确立。高等教育背景预防阿尔茨海默病风险的潜在机制是通过增加或维持个体潜在的“大脑储备”。“大脑储备”指的是大脑解剖和结构特征方面的个体差异，这种差异使一些人能够在病理情况下保持其认知和功能状态。对认知功能完好的老年人进行的神经影像学观察研究表明，受教育程度与阿尔茨海默病相关的脑宏观和微观结构的 MRI 测量结果存在关联。因此可以合理假设，大脑结构的变化可能会通过决定个体潜在的大脑储备来介导教育程度对阿尔茨海默病风险的保护作用。然而，关于教育程度、大脑结构和阿尔茨海默病风险之间因果关系的证据仍然不足。
研究方法：
这项研究从教育程度（n=1131881）、迟发阿尔茨海默病（35274 例患者，59163 例对照者）和通过结构或弥散MRI影像获得灰质或白质的宏观或微观结构（15 项测量指标）的全基因组关联研究中获得了汇总统计数据。研究人员主要从以下三个方面进行了单变量孟德尔随机化分析：(1)教育程度与阿尔茨海默病的关系；(2)教育程度与成像衍生表型的关系；以及(3)成像衍生表型与阿尔茨海默病之间的双向关联。多变量孟德尔随机法用于评估大脑结构表型是否介导了教育程度对阿尔茨海默病风险的影响。
本研究中大脑成像衍生表型的分析概述
15种大脑MRI衍生表型代表了结构性大脑储备。其中包括10种整体皮质表型(6种宏观结构指标来自T1加权结构MRI, 4种微观结构指标来自弥散MRI)， 2种白质微观结构表型(在整个大脑的21个主要白质束测量)，双侧海马体积和大脑白质高信号的总体积(来自T2加权MRI)。
研究结果：
（1）强有力的证据表明，在所有MR方法中，遗传相关的受教育程度和阿尔茨海默病之间存在负相关。主要IVW分析的结果表明，遗传预测的受教育年限 (～4.2年) 每增加一个SD，阿尔茨海默病的发生率就会降低30% (OR=0.70, 95% CI 0.60, 0.80)。在多变量分析中校正成像衍生表型后，基因预测的教育程度与阿尔茨海默病的负相关并没有减弱。
基因预测的受教育程度与阿尔茨海默病之间关系的MR分析
代表迟发性阿尔茨海默病基因预测的受教育年限每增加1 SD(～4.2年)的OR (95% CI)。
（2）基因预测的受教育程度与大脑结构的关系。基因预测的受教育程度与四项皮质指标之间存在正相关（基因预测的受教育年限每增加一个SD，成像表型的标准差单位就会发生变化）：表面积 0.30（95%CI: 0.20, 0.40）；体积 0.29（95%CI: 0.20, 0.37）；皮质内曲折度 0.30（95%CI: 0.20, 0. 37）；内在曲率 0.18（95%CI: 0.11, 0.25）；局部回旋指数 0.21（95%CI: 0.11，0.31）]；与皮质细胞内体积分数 [-0.09（95%CI: -0.15, -0.03）]和白质过度密集体积 [-0.14（95%CI: -0.23, -0.05）]呈负相关。基因预测的表面积、皮质体积和固有曲率水平与受教育程度呈正相关 [基因预测的成像表型每增加一个SD，受教育年限的标准差单位就会发生变化：0.13（95%CI: 0.10, 0.16）；0.15（95%CI: 0.11, 0.19）和 0.12（95%CI: 0.04, 0.19）]。
受教育程度与脑成像衍生表型之间双向关联的MR分析
（3）基因预测阿尔茨海默病与大脑结构的关系。本研究没有发现基因预测的衰老表型与阿尔茨海默病之间存在关联的证据。
脑成像衍生表型与阿尔茨海默病之间双向关联的MR分析
总结：
这项研究结果为教育程度的提高对阿尔茨海默病风险的保护作用这一结论提供了证据支持，补充了之前大量流行病学观察文献的结果，并提供了关于孟德尔随机化分析的证据。此外，研究结果还支持教育程度与大脑皮层宏观和微观结构的多个方面之间潜在的双向因果关系。但是，本研究没有证据表明这些结构的改变对阿尔茨海默病风险有下游影响，或者它们存在于从教育程度到阿尔茨海默病的因果途径上。所观察到的教育程度的增加对阿尔茨海默病风险的保护作用可能是通过未被特定 MRI 表型观察到的其他大脑结构变化或生物机制介导的。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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