超级增强子定义
增强子（Enhancer）是基因组上的一段DNA序列，可与转录因子等蛋白结合从而激活基因转录，调控基因的表达。
超级增强子（Super enhancer，SE）是一类具有超强转录激活特性的顺式调控元件，2013年由美国美国白头生物医学研究所学者Richard A. Young首次提出。是一种特殊类型的增强子，可以理解为是由多个增强子组成的一个大的增强子簇。
超级增强子特征
（1） 超级增强子具有高密度的H3K27ac和H3K4me1修饰，结合有Mediator复合体和BRD4。
（2） 超级增强子结合的转录因子以及与转录活性相关的染色体的标记比普通增强子高很多。
（3）超级增强子调控的基因比普通增强子调控的基因表达水平高很多。
（4）组成超级增强子的单个增强子也可以像普通增强子一样激活基因转录。
（5）超级增强子可以结合组织中特异的转录因子。
（6） 与普通增强子相比，超级增强子活性对于转录因子的阻断更敏感。
超级增强子与国自然
近几年国家自然科学基金的资助项目中，超级增强子相关项目数量也迅猛增长，俨然已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。
从2010年至今，以超级增强子为研究对象的高分文章不断涌现，文章已经有6000多篇，在癌症发生、细胞分化、免疫应答等重要生物学过程中发挥着重要调控功能，其所调控的基因包含原癌及抑癌基因、细胞身份决定基因、炎症通路关键基因等。但是迄今为止，我们对超级增强子的了解十分有限，留给研究者的谜团还有很多。
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1、锚定超级增强子驱动的致癌lncRNA用于肝细胞癌的抗肿瘤治疗
2023年6月7日，中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心彭丽等在《Molecular Therapy》杂志在线发表了题为“Anchoring super-enhancer-driven oncogenic lncRNAs for anti-tumor therapy in hepatocellular carcinoma”的研究论文，报道了靶向超级增强子驱动的促癌性LncRNA在肝细胞癌中的潜在抗肿瘤作用。
摘要
超级增强子（superenhancer，SE）在决定细胞的身份和命运中起着至关重要的作用。编码基因的表达上调通常与SE相关。然而，从长链非编码RNA（lncRNA）的角度来看，SE驱动的转录失调尚不清楚。本文首次全面概述了HCC中SE相关的lncRNA。本研究完整筛选并鉴定了几种新的SE相关lncRNA，这些lncRNA丰富且对JQ1敏感。特别是，HSAL3被鉴定为一种未表征的SE驱动的致癌lncRNA，它通过其超增强子被转录因子HCFC1和HSF1激活。HSAL3干扰负向调控NOTCH信号，提示其促肿瘤作用的潜在机制。HCC样本中HSAL3的表达增加，HSAL3的高表达表明HCC患者的总生存率较低。此外，负载siHSAL3的纳米颗粒在体外和体内均对HCC具有抗肿瘤作用。总之，这是对SE相关lncRNA在HCC中的首次全面调查。HSAL3是一种新的SE驱动的致癌lncRNA，装载siHSAL3的纳米颗粒是HCC的治疗候选药物。这项工作揭示了锚定SE驱动的致癌lncrna用于HCC治疗的优点。
2、超级增强子相关转录因子协同调节人滋养层干细胞中滋养层活性基因表达程序
2023年5月8日，来自纽约州立大学的Bum-Kyu Lee教授团队在《Nucleic Acids Research》上发表了一篇名为“Super-enhancer-associated transcription factors collaboratively regulate trophoblast-active gene expression programs in human trophoblast stem cells”的文章。在该研究中，通过增强子相关蛋白EP300 ChIP-seq结果，定义了SE和SE相关基因，据此对hTSCs的增强子景观进行研究。SE相关基因包括许多在人类胎盘中高度表达的TF。为了深入了解TSC-pivotal TFs调节胎盘特异性基因表达的分子机制，还绘制了hTSCs中5个TSC-pivotal SE-TFs的整体结合位点，揭示了它们协同调节胎盘特异性基因的表达程序。
摘要
胎盘是孕期支持胎儿生长发育的重要器官。然而，人类胎盘中细胞类型特异性增强子和转录因子（TFs）以及滋养细胞干细胞（TSC）群体维持和分化的机制仍然是未知的。在这里，使用人类TSC作为模型系统，鉴定了31362个增强子，这些增强子富含先前报道的TSC关键TFs的基序，包括TEAD4、GATA2/3和TFAP2C。随后，鉴定了580个超级增强子（SE）和549个SE相关基因。这些基因在人类胎盘中大量表达，包括大量的TF，这意味着SE相关TF（SE-TF）可能在胎盘发育中起着至关重要的作用。此外，确定了五种TSC关键SE-TF（FOS、GATA2、MAFK、TEAD4和TFAP2C）的全球结合位点，揭示了它们优先共占用增强子，相互调节并形成滋养层活性基因调控网络。功能丧失研究揭示，这五种TFs通过激活增殖相关基因而抑制发育基因来促进TSCs的自我更新。进一步揭示了这五种TF在人和小鼠的胎盘发育中发挥着保守而独特的功能。该研究为人类TSC关键TFs在调节胎盘特异性基因表达程序中的作用提供了重要的见解。
3、CREBBP和KMT2D杂合缺失引起的协同超增强子失活扭曲了B细胞的命运决定并产生T细胞枯竭淋巴瘤
2023年2月13日，来自康奈尔大学医学院血液肿瘤科的Ari M. Melnick教授团队在《bioRxiv》发表题为“Cooperative super-enhancer inactivation caused by heterozygous loss of CREBBP and KMT2D skews B cell fate decisions and yields T cell-depleted lymphomas”，发现CREBBP和KMT2D的联合缺失诱发了一种免疫逃避的表型，至少部分原因是未能激活关键的免疫突触超级增强子，与GC B细胞命运决定的改变有关。
摘要
影响增强子染色质调节因子CREBBP和KMT2D的突变在生发中心（GC）来源的淋巴瘤和其他肿瘤中高度共同发生，尽管调节相似的途径。在此，报道CREBBP和KMT2D（C+K）的联合单倍不足确实加速了淋巴瘤的发生。C+K单倍不全通过改变细胞命运决定、使B细胞偏离记忆和浆细胞分化而诱导GC增生。C+K缺乏特别损害了参与GC反应的免疫突触基因的增强子激活。这种效应在免疫调节和分化基因的超级增强子中尤为严重。在机制上，CREBBP和KMT2D形成了一个复合物，在染色质上高度共定位，并且是彼此稳定募集增强子所必需的。值得注意的是，小鼠和人类的C+K淋巴瘤表现出CD8+T细胞丰度显著降低。因此，C+K缺乏协同诱导了免疫逃避表型，至少部分原因是未能激活关键的免疫突触超级增强子，这与免疫细胞命运决定的改变有关。
4、JUN诱导的超增强子RNA形成R环促进鼻咽癌转移
2023年7月21日，湖南省肿瘤医院唐发清研究团队在《Cell Death Dis》发表“JUN-induced super-enhancer RNA forms R-loop to promote nasopharyngeal carcinoma metastasis”文章，研究发现通过转录因子JUN介导的超级增强子RNA（seRNA）形成R-loop来调节靶基因，从而促进鼻咽癌的转移，并鉴定得NDRG1是一种鼻咽癌转移相关seRNA（seRNA-NPCM）。
摘要
致癌超增强子（SE）产生的非编码增强子/SE RNA（eRNAs/seRNAs）通过对靶基因表达的强大调控在恶性肿瘤中发挥关键作用。本研究发现JUN介导的seRNA可形成R环调控靶基因，促进鼻咽癌（NPC）转移。使用全局运行测序、染色质免疫沉淀测序和RNA测序的组合来筛选seRNAs。一种与鼻咽癌转移相关的特异性seRNA（seRNA-NPCM）被鉴定为N-myc下游调控基因1（NDRG1）的转录调节因子。发现JUN通过基序结合调控seRNA-NPCM。seRNA-NPCM在鼻咽癌组织和高转移细胞系中表达升高，促进鼻咽癌细胞在体内和体外的转移。从机制上来说，seRNA-NPCM的3'端与SE区杂交形成R环，seRNA-NPCM的中间片段在远端基因NDRG1和邻近基因tribbles pseudokinase 1（TRIB1）的启动子上与异质核核糖核蛋白R（hnRNPR）结合。这些结构促进染色质环化和se与启动子之间的长距离染色质相互作用，从而促进NDRG1和TRIB1转录。此外，临床分析显示，seRNA-NPCM和NDRG1是鼻咽癌患者的独立预后因素。seRNA-NPCM在调控靶基因转录促进鼻咽癌转移中起关键作用。
5、在去势抵抗性前列腺癌中，LSD1抑制破坏了超增强子驱动的致癌转录程序
蔡昶萌/高帅团队合作在《Cancer Research》 发表了题为“LSD1 inhibition disrupts super-enhancer driven oncogenic transcriptional programs in castration-resistant prostate cancer”的文章，发现抑制LSD1可以扰乱由超级增强子驱动的促癌转录程序。
摘要
赖氨酸去甲基化酶LSD1（也称为KDM1A）在促进多种恶性肿瘤（包括血液病和实体瘤）中发挥重要作用。LSD1靶向组蛋白和非组蛋白，可作为转录辅抑制因子或辅激活因子。据报道，LSD1在前列腺癌中作为雄激素受体（AR）的辅助激活因子，并通过其先驱因子FOXA1的去甲基化来调节AR细胞。更深入地了解LSD1靶向的关键致癌程序可以帮助分层前列腺癌患者使用LSD1抑制剂治疗，目前LSD1抑制剂正在临床研究中。在这项研究中，对一系列对LSD1抑制剂治疗敏感的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）异种移植模型进行了转录组学分析。LSD1抑制抑制肿瘤生长可归因于MYC信号的显著降低，并且MYC被发现是LSD1的一致靶点。此外，LSD1与BRD4和FOXA1形成网络，并在超增强子区域富集，表现为液-液相分离。LSD1抑制剂与BET抑制剂联合使用在破坏CRPC中多个驱动因子的活性方面表现出很强的协同作用，从而诱导肿瘤的显著生长抑制。重要的是，联合治疗在破坏新发现的CRPC特异性超增强子亚群方面显示出比单独使用任何一种抑制剂更好的效果。这些结果为共同靶向两个关键表观遗传因子提供了机制和治疗见解，并可以快速转化为临床治疗CRPC患者。
超级增强子已发文章少、易发文、创新性高、延续性强，研究超级增强子的功能和调控机制一直是科研工作者们的热门课题。
如果你也对超级增强子方向感兴趣，不妨参考高分文献的研究思路，可能有不少的收获
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