为了检验我们发现的稳健性，我们进行了敏感性分析。我们重复了这些分析，排除了患有CVD的参与者，只包括在基线时未被诊断为CVD的参与者。此外，我们重复了分析，将心血管疾病诊断定义为在肺癌癌症诊断前至少两年出现，并排除心血管疾病诊断后随访不到2年的癌症病例。同时，我们使用类似的方法来评估癌症与心血管疾病风险的相关性的稳健性。此外，我们使用了一种具有观测数据的顺序方法，以时间间隔模拟了几项试验控制可能的选择、与时间相关的和竞争性的风险偏差。反向概率加权分层Cox模型可用于分析所有模拟试验的组合数据，其中每个试验都是一个分层。
主要结果
1.心血管疾病与癌症发病
（1）基线特征
表1显示了根据CVD状态的参与者的基线特征。共有455804名参与者参与了这项研究，平均（标准差，SD）随访时间为8.79（1.16）年。与没有CVD的参与者相比，被诊断为CVD的参与者更有可能是男性和吸烟者，年龄较大，社会经济地位较低（汤森剥夺指数），BMI较高，糖尿病和高血压的患病率较高，体力活动和酒精摄入较少。
（2）心血管疾病和癌症风险
在4007477人年的随访中，我们记录了44871名心血管疾病患者中的347例癌症病例和410933名非心血管疾病参与者中的1659例癌症病例。患有心血管疾病的参与者患癌症的累积风险通常高于无心血管疾病的患者。患有心血管疾病、冠心病、中风和HF的参与者患癌症的累计风险分别为0.65%、0.65%、0.62%和0.69%（图1）。与任何患有心血管疾病（包括冠心病、中风和HF）的参与者相比，患有两种或两种以上心血管疾病的参与者患癌症的累积风险更高。
图1
我们的分析表明，与无心血管疾病的参与者相比，心血管疾病与肺癌癌症风险显著增加相关（HR:1.50，95%CI:1.31-1.71）（表2）。发现与肺癌癌症有相似的关联CHD和HF，HR（95%CI）分别为1.48（1.29-1.70）和1.41（1.05-1.91）。与没有心血管疾病的参与者相比，患有心血管疾病的人患非小细胞肺癌（NSCLC）（HR:1.49，95%CI:1.3-1.71）、肺鳞状细胞癌（LUSC）（HR:1.80，95%CI:1.39-2.34）和肺腺癌（LUAD）（HR:12.25，95%CI:1.01-1.56）的风险更高。CVD与LUSC的相关性强于与LUAD的相关性（非等位性=0.037）。然而，我们没有发现CVD与小细胞肺癌癌症（SCLC）的显著相关性（HR:1.47，95%CI:0.99-2.19）。CHD与癌症不同组织学亚型之间有相似的相关性。此外，我们观察到HF与NSCLC（小时：1.50，95%置信区间：1.10-2.05）。在敏感性分析中，CVD与癌症风险的相关性也观察到了一致的结果通过将CVD诊断定义为在肺癌癌症诊断前至少两年存在。
在敏感性分析中，当我们只包括未被诊断为心血管疾病的参与者，发现心血管疾病与癌症风险的相关性一致，这进一步表明了我们的结果的稳健性。在使用构建的伪数据集的模拟试验中进行的加权分层Cox分析显示心血管疾病和癌症风险之间的相关性。
（3）心血管疾病与癌症风险的分层分析
与肺癌癌症遗传风险较低的参与者相比，具有中高遗传风险的参与者患癌症的风险显著较高，HR（95%CI）分别为1.25（1.11-1.40）和1.57（1.40-1.76）。在按遗传风险（低、中、高）对参与者进行分层后，我们观察到，与无心血管疾病的参与者相比，心血管疾病与所有三个遗传风险组中患癌症的风险增加相关（图2），低遗传风险组的HR（95%CI）为1.70（1.31-2.21），中等遗传风险组为1.53（1.21-1.92），高遗传风险组则为1.33（1.07-1.64），分别地跨三个遗传风险水平的异质性检验没有达到统计学显著性（异质性=0.336）。在CHD的三个遗传风险水平上，发现与肺癌癌症有相似的相关性（非均质性=0.389）。
图2
根据吸烟状况进行分层，在既往吸烟者（HR:1.44，95%CI:1.20-1.74）和目前吸烟者（HR:3.38，95%CI:1.13-1.69）中，CVD与肺癌癌症风险之间存在统计学显著关联，但在从不吸烟者中未观察到统计学显著关联（HR:0.98，95%CI:0.60-1.61）。此外，与没有心血管疾病的患者相比，戒烟不到25年的心血管疾病患者患肺癌癌症的风险增加（HR: 1.32，95%CI:1.07-1.64），但那些戒烟后≥25年的人没有肺癌癌症风险（HR: 1.02，95%CI:0.57-1.83），与从不吸烟者的结果相似。在对性别、年龄、吸烟状况、饮酒量、体重指数、体育活动、癌症家族史、患病率的分层分析中，我们没有发现统计学上的异质性糖尿病和高血压的发病率以及阿司匹林的使用率（非均质性>0.05）。在分层分析中，CHD与肺癌癌症风险也有相似的相关性。
（4）心血管疾病与癌症风险的MR关联
基因预测的CVD未显示出与肺癌癌症的显著相关性（P=0.955）。此外，MR Egger试验未检测到实质性的定向多效性（MR Egger截距0.007，P=0.348）。MR Egger和加权中值方法给出了与主要分析相似的结果。与心血管疾病的结果一致，使用MR分析，我们没有观察到CHD、HF和肺癌癌症风险之间的显著关联。
2.癌症状态与心血管疾病发病
（1）基线特征
我们对478756名参与者进行了前瞻性随访，平均随访时间为8.53（1.64）年。与未患癌症的参与者相比，患有癌症的参与者年龄较大，更可能吸烟，社会经济地位较低，并且往往患有糖尿病、高血压和慢性阻塞性肺病（COPD）
（2）癌症与心血管疾病风险
在4083573人年的随访中，共发现32974例心血管疾病事件。在罹患心血管疾病的个体中，118例发生在癌症之后，32856例发生在未患心血管疾病的参与者中癌症（表3）。累积风险分析表明，癌症参与者患心血管疾病的风险显著增加（22.82%），而无肺癌者（11.81%）。患有癌症的参与者（12.95%）和没有患癌症的参与者（9.06%）患冠心病的累积风险没有显著差异（图3）。在对潜在混杂因素进行校正后，我们发现患有癌症的参与者比没有患有癌症的参与者患心血管疾病的风险更高（HR:2.27，95%CI:1.26-4.11）混杂因素（HR:1.85，95%CI:0.88-3.88）（表3）。与未患癌症的参与者相比，NSCLC中CVD的HR（95%CI）为2.33（1.29-4.21），LUAD为3.66（1.65-8.14），LUSC为1.98（0.64-6.14）。在敏感性分析中，我们在将肺癌癌症诊断确定为在心血管疾病诊断前至少两年出现后，观察到NSCLC与心血管疾病风险的相关性的类似结果。此外，通过敏感性分析也观察到了类似的结果，即肺癌癌症与心血管疾病风险的关联，该分析仅包括未接受过诊断为肺癌癌症。使用模仿时间间隔试验的连续Cox方法，癌症之间的相关性相似并且还发现了CVD风险。
（3）癌症与心血管疾病风险的分层分析
当我们检查遗传因素对心血管疾病风险的影响时，发现中等（HR:1.15，95%CI:1.11-1.18）和高（HR:1.33，95%CI:1.18）参与者患心血管疾病的风险显著更高1.29-1.37）心血管疾病的遗传风险。在所有遗传风险阶层中，患有肺癌癌症的参与者发生心血管疾病的风险高于没有肺癌的参与者（图4）。在高遗传风险人群中，患有癌症的参与者有较高的心血管疾病发病风险（HR:3.79，95%CI:1.57-9.13）。然而，在具有低和中等遗传风险的参与者中，癌症与心血管疾病风险增加无关，HR（95%CI）分别为1.90（0.61-5.93）和1.77（0.57-5.52）。癌症和心血管疾病的相关性不明显在不同的PRS地层中是不均匀的（非均质性=0.490）。当根据CHD的不同遗传风险进行分层时，我们没有观察到低（HR:2.94，95%CI:0.95-9.16）、中（HR:0.77，95%CI:0.11-5.47）之间的显著相关性和高（HR:2.44，95%CI:0.78-7.58）遗传风险层。根据CHD PRS分层的关联没有显著的异质性（非等位性=0.500）。
分层分析表明，癌症与心血管疾病发病风险的相关性因性别、吸烟状况和阿司匹林使用而不同。女性患心血管疾病与癌症相关的风险高于男性（非均质性=0.046），从不吸烟者患心血管疾病的风险高于吸烟者（等位性=0.041）。癌症与心血管疾病风险密切相关BMI较低（<25.0 kg/m2）的患者（HR:2.58，95%CI:1.91-3.49）。我们根据癌症的状况进一步评估了心血管疾病的风险，并根据BMI和吸烟状况进行了分类。在BMI≥25.0 kg/m2的从不吸烟者中，与未患癌症的人相比，癌症患者患心血管疾病的风险较高，HR为3.49（95%CI:2.14-5.69）。此外，肺癌癌症后心血管疾病的增加在未服用阿司匹林的患者中比使用阿司匹林的患者更明显（非均质性=0.019）。然而，没有观察到显著的异质性根据年龄、酒精摄入、BMI、体力活动、心血管疾病家族史、糖尿病和高血压的患病率对心血管疾病进行分层（非均质性>0.05）。
（2）肺癌症与心血管疾病风险的MR相关性
没有统计学证据表明癌症PRS与心血管疾病风险之间存在关联（P=0.652）。在敏感性分析中，使用加权中位数（P=0.663）和MR-Egger方法，我们没有观察到癌症与心血管疾病风险之间的显著关联（P=0.950），结果显示仪器SNPs没有明显的多效性（MR Egger截距-0.002，P=0.662）。同样，我们没有观察到基因预测的肺癌癌症和冠心病之间的显著关联。
本研究优势
1.通过使用一项具有8.8年前瞻性随访的大规模队列研究来估计双向关联。
2.我们可以根据生活方式和饮食风险因素，以控制潜在的混杂因素。
3.本研究不仅包括基线时的暴露状态（CVD或肺癌癌症），还说明了随访期间暴露状态的新诊断。
4.我们使用GWAS-识别的变体构建了PRS，以评估遗传风险在心血管疾病和癌症之间的双向关联中的作用。
本研究局限性
1.我们在本研究中只评估了常见的CVD亚型，包括CHD、HF和中风，没有考虑其他CVD事件。
2.心血管疾病和癌症的确定仅来自住院记录，我们可能会错过一些在门诊环境中确诊的病例。然而，暴露状态的错误分类可能在病例组和非病例组之间没有差异，并使我们的结果在前瞻性研究。
3.队列研究参与者大多是白人因此，我们的研究结果在其他种族人群中的可推广性需要进一步评估。
4.该研究通过使用来自UKB的ICD-10代码。ICD代码可能不足以在早期发现病例，而且往往会使许多疾病诊断不足，从而导致错误分类。
5.由于癌症的诊断日期通常与治疗日期不一致，因此在我们的观察分析中存在与时间相关的偏差。
6.UKB中的暴露和一些协变量可能是时变的，但协变量是在基线的单个时间点上评估的，该时间点可能在随访期间发生了变化，并对风险估计产生了影响。
总之，心血管疾病与NSCLC（包括LUSC和LUAD）风险增加相关，且心血管疾病患者在吸烟者中更容易患上癌症。另一方面，NSCLC，特别是LUAD，与较高的CVD风险相关。在目前的结果中没有观察到这些条件之间的因果关系。研究结果支持吸烟似乎是心血管疾病与癌症之间联系的主要驱动因素之一。研究结果为CVD和癌症之间的双向关联提供了基于人群的证据，这可能有助于改善对这两种疾病的干预和治疗，并降低患有一种疾病的患者患上另一疾病的风险。在进一步的研究中，其他常见危险因素以及遗传多效性是否在心血管疾病和癌症的发病机制中发挥积极作用还有待确定。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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