Immunity | 西湖大学徐和平团队发现类视黄醇X受体决定了2型先天淋巴样细胞的激活阈值

2型先天淋巴样细胞(ILC2s)在促进2型炎症中起着至关重要的作用，这种炎症有助于抗寄生虫免疫和过敏性疾病。然而，ILC2s中决定是否立即启动促炎反应的分子检查点尚不清楚。

2023年9月14日，西湖大学徐和平团队在Immunity 在线发表题为“Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine”的研究论文，该研究发现类视黄醇X受体γ (Rxrg)在小肠ILC2s中高表达，并被警报素（alarmin）细胞因子迅速抑制。Rxrg基因缺失不影响ILC2的发育，但促进了ILC2反应和警报素诱导的组织炎症。

从机制上讲，RXRγ维持其支持细胞内胆固醇外排的靶基因的表达，从而减少ILC2的增殖。此外，RXRγ的表达阻止ILC2对轻度刺激的反应，包括低剂量的警报素细胞因子和机械皮肤损伤。总之，该研究提出RXRγ表达及其介导的脂质代谢状态作为细胞内在检查点的功能，赋予小肠中ILC2激活的阈值。

2型炎症的特征是2型细胞因子的产生，包括白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13，在促进对蠕虫感染和过敏性疾病的免疫方面是必不可少的。2型先天淋巴样细胞(ILC2s)和CD4+ T辅助2 (Th2)细胞是2型细胞因子的两个主要细胞来源。尽管ILC2与Th2细胞具有共同的转录程序和效应细胞因子谱，但ILC2的激活速度更快，并且独立于T细胞受体(TCR)介导的抗原特异性信号传导。ILC2s能够快速响应组织环境信号，如警报因子IL-25和IL-33以及神经肽Neuromedin U (NMU)。

最近的研究表明，ILC2s具有“平衡”的基因组状态，其中效应基因位点的调控元件被预编程为易于转录因子(TF)识别。这种平衡状态使ILC2s在暴露于环境线索时能够迅速激活。因此，在定义促进ILC2快速反应的细胞外部环境线索和细胞内部转录机制方面取得了相当大的进展。然而，拮抗ILC2促炎反应以避免过度激活和过敏性炎症的转录机制，特别是在小肠(SI)中，多种ILC2s的有效激活物在稳态下存在，仍然知之甚少。

类视黄酸受体(RXRs)是核受体(NR) TF超家族的成员，通过配体结合控制基因转录，并与其他核受体(包括视黄酸受体(RARs)、过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)等)作为同二聚体或异二聚体发挥作用。RXRs参与了广泛的生物过程，从胚胎着床到成人代谢过程的调节。现有证据表明，RARs介导维生素A及其衍生物的信号传导，广泛影响造血谱系决定和免疫反应。例如，RARα缺乏或维生素A缺乏抑制SI ILC2的发育。

文章模式图（图源自Immunity ）

相反，对于RXRs在调节免疫细胞活化中的功能，除了它们作为RARs的强制性异源二聚化伙伴的作用外，知之甚少。RXR家族成员，包括RXRα、RXRβ和RXRγ，在不同组织中表现出不同的表达模式。通过对不同ILC亚型的转录组分析，可以选择性地检测ILC2s中的类视黄醇X受体γ (Rxrg)转录本，RXR亚型在炎症反应中是否对免疫细胞激活有差异调节尚待研究。

该研究通过分析SI ILC2s在不同细胞因子刺激下的转录组动力学，发现Rxrg在SI ILC2s中稳定高表达，并被alarmin细胞因子迅速抑制。RXRγ的遗传扰动不干扰ILC2在稳态中的发育。然而，在IL-25和寄生虫感染的攻击下，RXRγ缺乏显著增加了SI中ILC2s的频率和增殖。对SI ILC2s中RXRγ结合位点与转录状态的全基因组分布的综合分析显示，RXRγ促进了参与细胞内胆固醇外排的靶基因的表达，这与驱动致病性ILC2s气道炎症有关。

与此一致的是，RXRγ缺乏的SI ILC2s表现出储存在脂滴中的中性脂的丰度升高。此外，化学抑制胆固醇的生物发生逆转了RXRγ缺陷ILC2s在SI中的反应。最后，该研究发现RXRγ表达减弱了SI ILC2对低剂量警报因子的反应，并保护宿主免受机械性皮肤损伤引起的肥大细胞增多症。因此，该研究提出RXRγ表达的动态调控及其介导的基因组状态作为细胞内在的分子检查点，决定了SI中ILC2激活的阈值。

参考消息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00375-8

转自：“iNature”微信公众号

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