Cancer Cell：孙崇团队等揭示 CMTM6 对抗肿瘤免疫的阴阳调控之道

免疫检查点抑制剂（ICI）已经被成功应用于多种肿瘤的治疗，这种治疗方法也被简称为免疫疗法。PD-L1 和其他免疫抑制检查点的阻断是该疗法的组成基础。研究表明仅仅阻断免疫抑制检查点而缺乏免疫刺激信号的释放极大限制该疗法的应用范围。免疫共刺激信号的缺失也被常常认为是接受 ICI 治疗病人收效甚微主要原因之一。

T 细胞作为肿瘤免疫的主要参与者，其活性是受多种免疫抑制和刺激检查点精密调控的。然而肿瘤细胞常常通过操控这些免疫检查点的表达来干扰 T 细胞活性从而逃避免疫系统的杀伤。CD58 是一个免疫共刺激因子，它可以与受体 CD2 相结合激活免疫细胞，如果这一结合受到阻断，免疫反应将会受到制约。有趣的是，虽然 CD58 的表达不利于肿瘤的免疫逃逸，但是研究发现多种肿瘤细胞都会表达 CD58。因此，肿瘤细胞如何调控 CD58 的表达值得深入研究。

2023 年 9 月 7 日，德国癌症研究中心孙崇团队等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：CMTM6 shapes antitumor T cell response through modulating protein expression of CD58 and PD-L1 的论文。

该研究发现，CMTM6 可以同时正向调控免疫共刺激因子 CD58 和免疫共抑制因子 PD-L1，进而影响 T 细胞抗肿瘤反应。

该团队通过蛋白定量质谱和基于流式细胞分选技术的单倍体筛选两个独立的实验鉴定膜蛋白 CMTM6 可以正向调控 CD58。CMTM6 敲除后，CD58 mRNA 的含量并没有显著变化，说明 CMTM6 对 CD58 是转录后调控。随后作者利用膜外蛋白的实时定量实验证明 CMTM6 可以维持 CD58 稳定性，这与前期发现的 CMTM6 调控 PD-L1 的机制接近。接着作者利用总蛋白免疫共沉淀和表面蛋白免疫共沉淀分别证明了 CMTM6 独立的与 CD58 或 PD-L1 互作，而并没有发现 CD58 和 PD-L1 直接结合的证据。

该研究首次发现一个膜蛋白可以同时调控两个功能相反的免疫检查点——PD-L1 和  CD58，那么，这一调控对 T 细胞激活有何影响？

有意思的是，深入研究发现，相比较 PD-L1，CMTM6 对 CD58 的调控对 T 细胞的抗肿瘤反应影响更为深远。PD-L1 被阻断后，大量的 CD58 表达，会对 PD-L1 的阻断后激活 T 细胞有加成效应；如果 CD58 表达量受限，PD-L1 阻断对 T 细胞的激活乃至后续的杀伤作用会被削弱。

因为在小鼠中没有找到 CD58 的同源基因，研究团队随后利用人白血病细胞建立异种移植小鼠模型，通过该模型他们发现，CMTM6 的敲除可以使肿瘤细胞免于 CAR-T 细胞的杀伤。同样，他们在来自肿瘤活检的黑色素瘤和结肠癌细胞中观察到 CMTM6 和 CD58 的广泛表达并呈显著正相关。同时，在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤病人中，肿瘤细胞中 CMTM6 或 CD58 的较高表达和更好的治疗效果也显著正相关。

该研究进一步拓展了 CMTM6 的功能，并提示了 CMTM6 调控 CD58 在抗肿瘤免疫治疗中的重要作用。当然 CMTM6 对 PD-L1 的调控也不能被忽视。当系统中的 PD-L1-PD-1 信号过量放大时，CMTM6 对 PD-L1 的调控可能成为其主导功能。免疫共沉淀的实验结果显示当 CD58 缺失时，有更多的 CMTM6 和 PD-L1 结合。

这些结果提示了有可能通过靶向相关的 CMTM6 结合位点把免疫反应调整到期待的方向，这为新型免疫治疗方法的开发提供了思路。

德国癌症研究中心博士后苗北平，博士研究生胡赵青和来自荷兰癌症研究中心博士后 Riccardo Mezzadra 和 Lotte Hoeijmakers 为论文共同第一作者。德国癌症研究中心孙崇和荷兰癌症研究所的 Ton N.M. Schumacher、Christian U. Blank 为论文共同通讯作者。该研究得到上海交通大学医学院附属仁济医院王存，南京大学医学院附属鼓楼医院管文贤等的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.008

转自：“丁香学术”微信公众号

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