导读
膳食纤维摄入量与较低的代谢疾病风险相关，但很少知道特定纤维的降解如何影响宿主的免疫和代谢。在哺乳动物中，消化是由上消化道（GI）启动的，并由机械力、神经反馈和酶的活动促进消化。
几丁质是地球上最丰富的天然多糖之一，主要存在于昆虫外骨骼中、甲壳类动物壳和蘑菇中。吃昆虫时发出的咔滋声，正是咀嚼富含几丁质的昆虫外骨骼发出的声音，虽然这听起来可能令人不快，但是最新研究发现，消化这种外壳可能对新陈代谢有好处。
今日，来自美国布法罗大学等单位的研究人员在国际顶尖期刊 Science 发表了题为 A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin 的文章，他们的研究发现，消化几丁质会影响免疫系统，而积极的免疫反应与减少体重增加、减少体脂和抵抗肥胖有关。
来源：Science
主要研究内容
膳食几丁质诱导 2 型免疫触发
几丁质可以通过白细胞介素-25（IL-25）、IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）激活肺 2 型固有淋巴样细胞（ILC2s）。为了检测上消化道（GI）对饮食中的几丁质的反应，他们对野生型（WT）以及 IL-25、IL-33 受体（IL33R）和胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TSLPR）三敲除（TKO）小鼠喂食含有纤维素（对照）或几丁质作为纤维的标准饲料。
与对照组相比，他们观察到喂食几丁质的小鼠出现明显的胃胀和胃内容物增多，这表明膳食纤维影响胃的消化和机械拉伸。胃上皮细胞对几丁质反应迅速，分别在胃簇细胞和非簇上皮细胞中诱导 ILC2s 活化细胞因子 IL25 和 IL33 的表达。
饲粮中的几丁质增加了胃中产生 IL-5 和 IL-13 的 ILC2s，并交替激活 Arg1+ 巨噬细胞、血清 IL-5 和血液嗜酸性粒细胞，这些细胞的数量随着时间的推移而增加，并与几丁质含量成正比。饮食中的几丁质也增加了胃泌素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），这是进食后机械拉伸诱导的 GI 激素。相比之下，在 TKO 小鼠中，ILC2s 激活和细胞因子的产生被消除。因此，饮食中的几丁质和机械拉伸可启动 2 型免疫反应，使 ILC2s 敏感于额外的协同神经免疫激活信号。
来源：Science
持续几丁质摄入促进胃肠道重构和脂肪 ILC2s 反应
随后，他们发现食物中的几丁质重塑了 GI 组织，诱导胃上皮增殖，上皮和粘膜下增厚，并增加簇细胞丰度。不过，与 WT 小鼠相比，TKO 小鼠的增殖降低，表明重塑中需要 IL-25、IL-33 和 TSLP 信号通路。此外，几丁质延长了富含簇状细胞的小肠（SI），激活了野生型小鼠的 ILC2s 和嗜酸性粒细胞，而 TKO 小鼠则没有。饮食中的几丁质似乎在胃肠道内启动了一种独特的 2 型免疫回路。
几丁质摄入也能刺激代谢活跃组织的 2 型免疫反应。虽然饮食对肺中 ILC2s 和嗜酸性粒细胞没有影响，但几丁质喂养的小鼠内脏脂肪中嗜酸性粒细胞和产生 IL-5 的 ILC2s 数量升高。相比之下，TKO 小鼠的脂肪 ILC2 激活和嗜酸性粒细胞减少，表明组织来源的细胞因子协调了局部 ILC2s 对几丁质的反应。
来源：Science
哺乳动物酸性几丁质酶是哺乳动物消化食物几丁质所必需的
几丁质酶是一种广泛保守的酶，可裂解可溶性壳寡聚物和结晶性几丁质底物，释放出乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）。在本研究中，他们研究了酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase），这是一种哺乳动物几丁质酶，由呼吸道上皮、唾液腺和胃分泌，进化上与几丁质消耗有关。
AMCase 在人类袖状胃切除术患者和 8 周大小鼠组织的胃腺底部表达。随后，他们使用小鼠模型检测了 AMCase 对几丁质消化的贡献。结果发现 AMCase 能结合几丁质，并非介导胃几丁质酶活性。此外，膳食几丁质摄入也降低了胃 pH 值，而这进一步提高了 AMCase 酶活性。
来源：Science
胃对膳食几丁质的适应是由 2 型免疫回路控制的
因为肺中 AMCase 的表达是由 2 型细胞因子促进的，研究人员进一步测试了胃中 AMCase 是否也受到类似的调节。事实上，持续饮食中的几丁质摄入增加了 WT 小鼠中 Chia1 基因（编码 AMCase）的表达，但没有增加 TKO 小鼠中 Chia1 的表达。此外，2 型免疫反应触发是通过给药 IL-25 来重现的，在 WT 中 IL-13 的产生是通过 ILC2s 和胃 Chia1 的表达来实现的，而 ILC2s 缺陷小鼠则没有。因此，ILC2s 衍生的 IL-13 参与了表达 AMCase 细胞的扩增。后续的动物实验还表明，上皮损伤后胃稳态和几质消化能力的恢复依赖于 2 型回路的激活。
来源：Science
膳食几丁质改善肥胖患者的代谢健康
接下来，他们测试了膳食几丁质对肥胖的影响，肥胖受神经元-ILC2s 相互作用和 2 型细胞因子的影响。他们分别给对照组和实验组小鼠喂食含有纤维素的等热量高脂肪饲料（对照组-HFD）或含有几丁质纤维的等热量高脂肪饲料（CHFD）。
结果发现，与 WT 小鼠相比，CHFD 喂养的 AMCase 缺陷小鼠体重增加显著减少，肥胖和脂肪质量显著降低，并且其对肥胖的抵抗伴随着脂肪 ILC2 和嗜酸性粒细胞的积累，表明改变的膳食几丁质消化可以调节代谢并有助于代谢稳态。此外，与 HFD 喂养的小鼠相比，CHFD 喂养小鼠的胰岛素敏感性显著提高。
来源：Science
结语
综上所述，在这项工作中，他们发现免疫系统也参与几丁质消化。几丁质摄入后的胃胀会激活先天免疫反应，触发胃细胞增加分解几丁质的酶（AMCase）的产生，从而促进几丁质消化。
当几丁质激活免疫系统但没有被消化时，对肥胖的影响最大。一些小鼠缺乏产生几丁质酶的能力，与进食几丁质的野生小鼠相比，它们体重增加最少、体脂测量值最低，能够抵抗肥胖。
同时，本研究还阐明了几丁质如何通过机械拉伸启动 2 型免疫启动的机制，从而将物理组织扰动与免疫分支联系起来。
本研究通讯作者 Steven J. Van Dyken 教授说到：「肥胖是一种流行病，我们摄入的食物对我们的生理机能和食物代谢方式有着深远的影响。根据我们对饮食、对免疫系统的了解，我们正在研究对抗肥胖的方法。我们认为几丁质消化主要依赖于宿主自身的几丁质酶，胃细胞通过一个我们称之为适应的过程来改变其酶的输出。」
据悉，Steven J. Van Dyken 和他的团队下一步计划继续研究他们在人类中的发现，目标是确定是否可以在人类饮食中添加几丁质来帮助控制肥胖。他说到：「目前我们有几种方法来抑制胃几丁质酶，将这些方法与含有几丁质的食物相结合，可能会有非常真实的新陈代谢益处。」
参考文献：
1. Do-Hyun KimA., et al., A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin. Science. 2023
2. Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021.
3. Zhang T, Perkins MH, Chang H, Han W, de Araujo IE. An inter-organ neural circuit for appetite suppression. Cell. 2022.
转自：“丁香学术”微信公众号
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