▲ 共同第一作者：杨瀛、杭楠楠
共同通讯作者：陈树峰教授、明佳林教授
通讯单位：内蒙古大学
论文DOI：10.1021/acscatal.3c03037
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全文速览
我们通过铑催化的不对称环化，一步不对称合成了具有一个手性面和三个手性中心的茂金属，产量高，非对映和对映选择性极佳（>50:1 dr，ee>99.5%）。机理研究表明，反应是通过非对称共轭加成-迈克尔环化顺序进行的。平面手性和第一个中心手性在一个非对称加成步骤中同时形成。
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背景介绍
平面手性茂金属，在有机合成、材料科学和药物化学领域具有非常重要的应用。近年来，已经开发出不同的策略来制备这些类型的手性骨架。其中，同时具有平面手性和中心手性的茂金属已广泛应用于不对称催化和药物化学（方案1，上）。这种手性茂金属的制备通常基于多步合成，其中首先构建中心手性，然后利用其诱导茂金属中的平面手性，或者相反的过程，在中心手性之前引入平面手性（方案1、中）。例如，通过中心手性Ugi’s amine的衍生化制备了多种平面和中心手性二茂铁型配体，包括PPFA、Josiphos、Walphos、Mandyphos等。然而，一步合成茂金属的平面手性和中心手性，或在一个基本步骤中同时构建具有高非对映和对映选择性的茂金属，却鲜有报道。这是由于手性中心和平面之间的立体影响及其独特的拓扑结构，要同时实现平面手性和中心手性的合成，必须在一个基本步骤中通过相同的手性催化剂对平面和中心手性进行非对映和对映体控制，这是一项具有挑战性的工作。
方案1. 具有平面和中心手性的茂金属的不对称合成
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本文亮点
我们设计了一个方案，涉及有机硼酸与前手性 1,2-二烯基茂金属的共轭加成（方案 1，底部）。一旦硼酸中的R'基团被引入烯酮部分的β位，茂金属的平面手性和β-碳的中心手性都可以在这个单一的基本步骤中建立。
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图文解析
在确定了反应的最优反应条件后，我们对反应的底物普适性进行了研究(方案2)。当给电子基团和吸电子基团附加在苯甲酰基的邻位、间位和对位上时，所有产物均以优异的产率 (90–98%) 获得，并且具有优异的化学和对映选择性。含有两个乙酰基的收率略有下降，原因是形成了一些非环化产物。在二茂铁的 1' 位带有三甲基甲硅烷基，也能高产率地得到相应的产物，并具有优异的 dr值 和 ee值。非二茂铁的二茂钌及三羰基环戊二烯锰底物的产量，dr 值和 ee 值也都非常好。在标准条件下，双-α，β-不饱和酯和腈反应得到了高产率的非环化产物，并具有极好的非对映和对映选择性。
方案 2. Rh 催化的不对称环化反应生成手性茂金属：1,2-二烯基茂金属的范围
表2概述了1a与不同官能化的有机硼酸2在标准条件下反应获得的结果。芳基硼酸（芳族基团在对位、间位或邻位带有甲基、三甲基甲硅烷基、甲氧基、卤素和三氟甲基取代基），杂芳基硼酸和烯基硼酸的产率很高，具有出色的非对映选择性和对映选择性 (>50:1 dr，98–>99.5% ee)。1a 与环丙基硼酸和烷基硼酸的反应产率很高，其对映选择性分别为 54% ee 和 87% ee。
表 2 . Rh 催化的不对称环化反应生成手性茂金属：有机硼酸的范围
图1.是通过单晶 X 射线衍射分析，确定了产物 3ar、4ba 和 4ta 的绝对构型分别为 (S,S,S,Rp)-、(S,Rp)- 和 (S,Rp)-（图 1a）。由 1a 与 1-萘硼酸（2r）反应得到的化合物 3ar 具有 “下-上-下 “构型，其中 1-萘基非常靠近二茂铁的铁原子，萘基的平面几乎垂直于二茂铁的两个茂环。二茂铁的两个茂环的平行平面在 3ar 中比在 4ba 或 4ta 中更加扭曲，这必须归因于 “向下 “芳基环的立体位阻。值得注意的是，3ar、4ba 和 4ta 的平面手性和中心手性是相互一致的。这表明，在催化循环中芳基/烷基铑与烯酮分子的共轭加成步骤中，使用手性 Rh/(S,S)-Fc-tfb 催化剂可以同时构建和控制平面手性和中心手性。化合物 3 的（S,S,S,Rp）构型和化合物 4 的（S,Rp）构型可以通过图 1b 所示的立体化学途径得到合理解释。苯基化发生在二茂铁铁原子的另一侧。对于 1b 的两个对映体烯基的手性识别，由于另一个烯基的立体位阻，1b 在 A 中的配位比在 B 中更有利，从而形成 (Rp) 配位的平面手性。为了避免 1b 的羰基与 (S,S)-Fc-tfb 烯烃上的二茂铁基团之间产生不利的立体相互作用，A 比 C 或 D 更受青睐，从而得到在 β 位具有 (S) 构型的产物。因此，Rh/(S,S)-Fc-tfb 催化剂能有效地同时构建 (Rp) 构型的茂金属平面手性和 (S) 构型的碳中心手性。
图 1. (a) 3ar（CCDC-2208825）、4ba（CCDC-2210661）和 4ta（CCDC-2208837）的 X 射线结构。(b) 假设的立体化学路径。
我们提出了 Rh 催化的 1,2-二烯基茂金属不对称加成-环化催化循环，如方案 3a所示。首先，1,2-二烯基茂金属 1 与芳基/烷基铑物种 II（通过有机硼酸的反金属化生成）进行 1,4 加成，生成氧杂-π-烯丙基-铑中间体 III-1。要形成对环化有利的构象的中间体 III-2，需要 III-1 的构象发生变化。III-2 与另一个 CH=CH-C(O)R 分子以 si+si 的方式进一步进行分子内迈克尔加成，将立体相互作用降至最低，从而产生中间体 IV，在反应介质中质子化后生成 3。如果从 III-1 到 III-2 的构象变化相对较慢，则 III-1 的质子化会产生无环的副产物 4。氘标记实验证明（方案 3b），质子化中间体 IV 得到了最终产物 3。在标准条件下处理 4ba 没有得到 3ba（方案 3c）排除了化合物 4 是通向化合物 3 的中间体的可能性，并表明反应级联的所有步骤都是由 Rh 复合物催化或介导的。用强碱 KHMDS 处理 4ba 后（方案 3d），3ba 的收率为 23%，但 dr 值轻微下降。这表明环化步骤中的立体化学主要由底物控制，但也受到手性铑的轻微影响。
方案 3.推测的催化循环及机理研究
为了更深入地了解拴住两个烯基的连接基团对反应活性的影响，我们进行了控制和监测实验（方案 4）。结果表明，这些基团的性质对迈克尔环化反应的选择性和结果有很大影响。此外，对1a反应的监测发现1）反应速度非常快，2 小时内 3aa 的产率就达到了 99%；2）没有形成单-1,4-加成产物。对 5 反应的监测实验表明，它的反应速率比 1a 慢得多，这可能是因为 1a 中两个烯基之间的距离比 5 中的长，导致第一次加成过程中的立体阻碍减小。
方案 4. 研究链烯基基团影响的控制和监测实验
方案5介绍了以克级规模成功合成产物 3aa，且保持了高产率、对映选择性和非对映选择性。进一步衍生得到了链式手性 1,6 二烯配体，该手性配体具有实用性的催化反应能力，包括自我复制的能力，是不对称合成的潜在重要工具。
方案 5. 链式手性二烯配体的不对称合成
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总结与展望
总之，我们通过铑催化的不对称环化，一步不对称合成了具有平面和中心手性的茂金属。这些手性茂金属含有一个手性平面和手性中心，产量高，具有极佳的 dr值 和 ee值。这些反应在非常温和的条件下顺利进行，并表现出超高的催化活性。
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课题组介绍
明佳林，1992年2月生，内蒙古大学化学化工学院特聘教授，博士生导师。内蒙古自治区高层次人才引进，2019年入选内蒙古大学骏马计划，2020年入选内蒙古自治区‘草原英才’工程。2014年7月，毕业于四川大学化学学院化学类，获理学学士学位。2014年7月至2016年7月，于新加坡国立大学化学系攻读博士学位，导师：Tamio Hayashi。2016年7月至2019年2月，于南洋理工大学（新加坡）攻读并获得哲学博士学位，导师：Tamio Hayashi。2019年2月至今，内蒙古大学化学化工学院任教。博士阶段致力于开发新型铑催化碳碳键形成反应，主要借助铑在分子内部进行迁移。至今，以第一作者和通讯作者在Chem. Sci, Organic Letters, Org. Bio. Chem发表论文多篇，多篇论文被SYNFACTS等专业评述性杂志收录并被亮点介绍。
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