00
前言
John F. Hartwig，国际著名有机化学家，美国国家科学院院士。John F. Hartwig团队长期致力于过渡金属催化反应及机理的研究，发展了无导向基团的高选择性芳烃及烷烃C-H键官能团化，过渡金属催化的卤代芳烃形成芳香胺和芳基醚，羰基化合物的α-芳基化 ，以及丙烯基碳酸酯不对称胺化和烷基化的新反应。以他的名字冠名的人名反应Buchwald-Hartwig偶联反应，在芳胺合成领域颇有影响，2020年他还因此获得了被视为诺奖风向标的“引文桂冠奖”。
北京时间2023年9月8日，John F. Hartwig在Science上背靠背发表了两篇研究Cu催化交叉偶联的论文，其中一篇是与中科院有机所合作的论文。下面我们对这两篇论文进行详细介绍。
第一篇
▲ 第一作者：Yongrui Luo，Yuli Li
通讯作者：Xiao-Song Xue(薛小松)，John F. Hartwig，Qilong Shen(沈其龙)
通讯单位：中国科学院上海有机化学研究所，美国加州大学伯克利分校
DOI：10.1126/science.adg9232
01
研究背景
Cu介导的交叉偶联反应已成为构建碳-碳（C-C）键和 C-杂原子键的最有效方法。该领域的早期研究主要集中在 sp2 杂化碳亲电体的偶联，近年来，研究已扩展到 sp3 杂化碳亲电体的温和偶联。最近，Cu介导或Cu催化的烷炔化、烷基化、芳基化和烷基卤化物胺化研究取得了很大进展，为在烷基链和烷基环上安装官能团提供了另一种实用方法。尽管使用Cu的烷基亲电体交叉偶联反应的范围有所扩大，但人们对这些反应的机理却知之甚少。在Cu催化的交叉偶联反应中，裂解碳-卤素键的步骤仍然不明确，因为Cu有多个氧化还原流形以及形成的高价Cu产物的不稳定性。
02
研究问题
本研究报告了 α-卤乙腈与离子型和中性Cu（I）络合物的氧化加成反应，从而形成了以前难以捉摸、但在此完全表征的Cu（III）络合物。这些配合物的稳定性源于强大的 Cu-CF3 键和 C(CF3)-C(CH2CN) 键形成还原消除的高能垒。本研究的机理研究表明，离子和中性Cu(I)配合物的氧化加成通过两种不同的途径进行：离子配合物的 SN2 型取代和中性配合物的卤原子转移。本研究观察到氧化加成有明显的配体加速作用，这与在Cu催化的偶氮、胺或炔与烷基亲电体的偶联反应中观察到的加速作用相关。
图1|Cu介导的交叉偶联机制
要点：
1.此前，有人提出了Cu催化烷基亲电体交叉偶联反应的两种不同循环。一种为双电子 Cu(I)/Cu(III) 循环，另一种分步 Cu(I)/Cu(II) 循环。后者涉及 Cu(I) 中心和烷基亲电子体之间的初始单电子转移 (SET) 以生成 Cu(II) 中间体和烷基自由基，然后将官能团从生成的 Cu(II)转移到烷基自由基（图 1A）。区分这两种途径具有挑战性，因为反应中的高价Cu中间体，尤其是假定的 Cu(III) 中间体，具有很高的反应活性，通常无法被检测到。
2.为了探究烷基卤化物与 Cu(I)的反应是否会生成 Cu(III)中间体，并确定在Cu介导或Cu催化的交叉偶联反应中是如何从亲烷电介质中生成这种中间体的，必须满足两个要求： (i) 必须使用具有高还原电位的亲烷基电介质，以便从起始的 Cu(I)形成 Cu(III)在热力学上是有利的；(ii) Cu(III)中间体的还原消除能垒必须高于形成 Cu(III)的氧化加成能垒（图 1B）。
图2|烷基卤化物与 Cu（I）络合物的氧化加成反应
要点：
1.本研究最初关注了 [Ph4P]+[Cu(CF3)2]- (1a) 或中性 Cu(I) 复合物 [(bpy)Cu(CF3)] (1b) 与卤代乙腈 ClCH2CN (2-Cl)、BrCH2CN (2-Br) 和 ICH2CN (2-I) 或烷基甲苯酸盐 TsOCH2CN (2-OTs) 的反应（图 2A）。2.0 等量的阴离子 1a 和溴化物 2-Br 在二甲基亚砜（DMSO）中反应 3.0 小时后，得到两种以前未知的物质，其比例约为 1:1，并通过 19F NMR 光谱测定了定量产率。其中一种在 19F NMR 光谱中以 1:2 的积分比对应于-33.4 和-34.4 ppm的化学位移，被归类为四配位离子型 Cu(III) 复合物 [Ph4P]+[Cu(CF3)3(CH2CN)]-（3a）。
2. Cu(III) 复合物 3a 非常稳定，可以通过 1H、19F 和 31P NMR 光谱及元素分析进行分离和表征。单晶 X 射线衍射进一步证实了复合物 3a 的结构，显示出典型的方形平面几何结构（图 2C，顶部）。第二个复合物在 19F NMR 光谱中的化学位移为 -27.0 ppm，被归类为Cu酸盐（I）[Ph4P]+[Cu(CF3)(Br)]-（1c）。本研究推测，络合物 3a 和 1c 是由氧化加成产物 [Ph4P]+[Cu(CF3)2(CH2CN)(Br)]- 与Cu(I)络合物 [Ph4P]+[Cu(CF3)2]- (1a) 发生反金属反应生成的。
3. 研究发现，络合物 1c 的反应活性远低于络合物 1a。它与 1.0 等量的溴化物 2-Br 在二甲基亚砜中反应，在室温下反应 3 小时后，3a 的转化率为 30%，产率为 9%。因此，溴杯酸盐 1c 的形成并不影响 2-Br 与 [Ph4P]+[Cu(CF3)2]- (1a) 的氧化加成。与溴化物 2-Br 的反应一样，碘化物 2-I 与Cu酸盐 1a 的反应也很顺利，分别生成了 Cu(III) 复合物 3a 和 [Ph4P]+[Cu(CF3)(I)]-（1d），前者的产率超过 90%，后者的产率为 62%。相比之下，氯化物 2-Cl 与Cu酸盐 1a 的反应要慢得多，即使在室温下反应 5 小时后，起始物质仍然保持原样（图 2A）。
4. 本研究还关注了对甲苯磺酸盐 2-OTs 与 1a 的反应，发现络合物 1a 在 25℃ 下 3 小时内完全转化，但形成 Cu（III）络合物 3a 的产率（15%）远低于 2-Br 或 2-I 的反应（图 2A）。
图3|动力学分析
要点：
1.为了研究卤代乙腈的 C-X 键性质对与Cu酸盐 [Ph4P]+[Cu(CF3)2]- （1a）或中性 [(苄基)Cu(CF3)]（1b）反应的影响，本研究通过监测 19F NMR 信号，定量比较了 1a 或 1b 与 XCH2CN 的反应速率。这些研究表明，ate 复合物的反应在复合物 1a 中为一阶反应，在溴化物 2-Br 中为一阶反应（图 3A）。复合物 1a 与碘化物 2-I 的反应[（8.54 ± 0.04）×10-3 M-1 s-1]比与溴化物 2-Br 的反应[（1.78 ± 0.03）×10-3 M-1 s-1 （25℃时）]快约五倍。由于复合物 1a 与氯化物 2-Cl 在室温下反应缓慢（图 2A 和 3A）。
2.本研究还关注了高温下的反应。在 60℃ 时，反应发生的速率常数为 (1.99 ± 0.14) × 10-4 M-1 s-1。根据图 3C 中的Eyring分析，复合物 1a 与溴化物 2-Br 在 60℃ 时的反应速率常数估计为 4.05 × 10-2 M-1 s-1，大约是与氯化物 2-Cl 反应速率常数的 200 倍。
由于卤化物与中性络合物 1b 的反应速率较高，因此在室温以下用 19F NMR 光谱法测量了反应速率。溴化物 2-Br 与[(bpy)Cu(CF3)]（1b）在 -30℃ 下的反应在 20 分钟后完全转化。动力学研究表明，该反应在两个反应物中都是一阶反应，-30℃ 时的速率常数为 (2.63 ± 0.05) × 10-2 M-1 s-1。在该温度下，5 分钟后，氯化物 2-Cl 与[(mby)Cu(CF3)]（1b）的反应进行到转化率小于 1%（图 3B）。然而，氯化物 2-Cl 与复合物 1b 在-5℃ 下发生反应的速率常数为 (3.43 ± 0.32) × 10-3 M-1 s-1。根据图 3C 所示的Eyring分析，络合物 1b 与溴化物 2-Br 在-5℃ 下反应的速率常数估计为 0.37 M-1 s-1，大约是络合物 1b 与氯化物 2-Cl 反应速率常数的 100 倍。离子型和中性 Cu（I）的这些反应的速率取决于 C-X 键的强度和烷基卤化物的离去基团能力，这与典型的 Cu（I）催化交叉偶联反应一致。
图4|用密度泛函理论计算了卤代乙腈氧化加成到离子或中性Cu(I)配合物上的五种可能途径及其自由能
要点：
1.为了进一步确定卤乙腈与离子或中性 Cu(I) 物反应的机理，本研究使用 PBE0-D3(BJ)函数进行了密度泛函理论（DFT）计算。根据以往关于Cu介导的交叉偶联反应机理的结果和本文报告的实验结果，本研究提出了五种不同的途径来解释卤代乙腈与离子型和中性 Cu(I) 复合物的氧化加成反应（图 4）：
①第一种途径（途径 A）涉及 SN2 步骤，是烷基卤化物与后期过渡金属（如 Pt和 Pd）进行双电子氧化加成的常见类型。此外，学者Whitesides和 Pearson还提出了二烷基杯酸锂与烷基卤化物反应（Corey-Posner 反应）的这一途径，以生成 Cu(III) 中间体，然后经过快速还原消除，在产物中形成 C-C 键。在本研究的例子中，1a 通过这种机理反应会生成 Cu(III) 物 [CuIII(CF3)2(CH2CN)] 或 [Ph4P]+[CuIII(CF3)2(X)(CH2CN)]- ，然后与 1a 发生反金属反应，生成 [Ph4P]+[CuIII(CF3)3(CH2CN)]- (3a) 和 [Cu(CF3)X]-。同样，与 1b 反应会得到[(mby)CuIII(CF3)(CH2CN)]+ 或[(mby)CuIII(CF3)(X)(CH2CN)]，它们会与 1b 发生反金属反应，分别得到[(mby)CuIII(CF3)2(CH2CN)]（反式-4 或顺式-4）和[(mby)CuX]。
②氧化加成的第二种双电子机制是 C-X 键与金属中心的协同加成（途径 B），这一步骤是高价 Cu 中心协同还原消除的逆反应。烷基卤化物与 Cu（I）中心氧化加成的第三种途径可能是通过连续的单电子步骤发生的。
③通常提出的一种通过单电子步骤进行氧化加成的机制是外球 SET（OSET；途径 C），它在第一排过渡金属（包括铁和镍）的氧化还原流形中占主导地位。
④通过单电子步骤进行氧化加成的第四种途径和另一种机制是卤原子转移（XAT；途径 D）。配位 Cu（I）配合物被广泛应用于原子转移自由基加成或聚合（ATRA 或 ATRP）过程，其中涉及对 Cu 的 XAT。
⑤第五种途径是烷基卤化物与 Cu(I)的氧化加成，可能通过初始配体解离生成中性无配体[CuCF3]，然后烷基卤化物氧化加成生成 Cu(III)中间体，Cu(III)中间体与配体重新配位并发生跨金属化反应生成最终的 Cu(III)配合物（途径 E）。
2. 图 4 显示了这些途径的能量参数。在所有五种拟议的机理途径中，由 1a 反应生成最终产物 3a 和由 1b 反应生成反式-4/顺式-4 都涉及到在最初形成 Cu（III）络合物之后的反金属化步骤。在反金属化之前没有观察到中间产物，而且 Cu(I)（1a 或 1b）的一阶速率行为排除了这些反应的限速反金属化以及通过两种Cu络合物反应初步生成 Cu(III)中间产物的可能性。
03
结语
以往关于Cu催化交叉偶联机理的论文通常涉及 Cu(I)/Cu(II) 氧化还原循环，其关键判据是自由基中间体，而自由基通常是通过自由基清除剂的淬灭实验或自由基底物的消旋化或重排推导出来的。本研究表明，在通过 XAT 的这些途径中，自由基可能参与了烷基卤化物与 Cu(I)的氧化加成，从而形成 Cu(III)中间体。C(sp3)-X 键与 Cu(I) 物的氧化加成通常被认为是Cu催化的烷基亲电体交叉偶联反应的限速步骤，但仅对这一基本步骤的研究却很少见，这主要是因为Cu中间体本身的不稳定性。因此，本研究中 Cu（I）氧化加成 C（sp3）-X 键的例子可能有助于开发更高效的Cu催化烷基亲电体交叉偶联反应。
第二篇
▲ 第一作者：Connor P. Delaney
通讯作者：John F. Hartwig
通讯单位：美国加州大学伯克利分校
DOI：10.1126/science.adi9226
01
研究背景
芳基卤化物亲电体和杂原子亲核体之间的金属催化交叉偶联反应是生产精细化学品和材料最广泛使用的反应之一。虽然Cu催化剂早在一个多世纪前就首次用于此类偶联反应，但 80 多年后，钯催化剂才首次用于温和偶联反应。最近，随着新配体的出现，以价格较低、地壳丰度较高的金属Cu为催化剂的偶联反应才具备了与钯催化的偶联反应竞争的能力。然而，人们对Cu催化偶联反应机理的了解远少于钯催化偶联反应，部分原因是Cu配合物通常具有顺磁性，因此更难通过光谱鉴定；此外，配体交换过程通常比催化循环的基元步骤更快。因此，大多数Cu催化剂都是通过反复试验而确定的。Cu络合物被广泛应用于精细化学品和材料的合成中，用于催化杂原子亲核物与芳基卤化物的偶联反应。
02
研究问题
本研究表明，一些最活跃的催化剂催化的交叉偶联反应是通过一种以前从未报道过的机理发生的。草酰胺配体的Cu(II)配合物催化乌尔曼偶联，通过芳基卤化物与 Cu(II) 的协同氧化加成，形成高价物质，该物质通过草酰胺配体上的自由基特性而稳定，从而形成芳基醚中的 C-O 键。这种机理与其他乌尔曼型偶联反应中涉及 Cu(I) 和 Cu(III) 中间体的机理不同。Cu(II)态的稳定性导致了较高的周转次数，在氧化苯酚与芳基氯亲电体的偶联反应中，转换数大于 1000，并且能够在空气中进行反应。
图1|目前对Cu催化 C-O 偶联反应机理的理解
要点：
1.活性催化剂的氧化状态和催化循环基元步骤的特性一直是人们研究的焦点。最初的机理包括σ-键元合成、通过π-配位炔活化碳-卤键或电子转移形成芳基自由基（图 1A）。之后的学者仔细研究了以下机理：由常用的中性或阴离子双叉配体结合的 Cu（I）配合物经历芳基卤化物的协同氧化加成（图 1B）。不过，最近也有报道称，各种配体拟结合为二价离子，可生成交叉偶联反应催化剂（图 1C）。特别是Dawei Ma报道的含有草酸衍生二酰胺（草酰胺配体）的催化剂比以往任何Cu催化剂的活性都要高，能使未活化的富电子芳基溴和芳基氯化物发生反应，但尚未报道该催化剂高活性的机理解释。
2.本研究表明，草酰胺配体的络合物能催化芳基卤化物与苯酚以及其他可能的亲核物发生交叉偶联反应，其机理不同于之前报道的Cu催化偶联机理。本研究的数据表明，该机理涉及催化活性的 Cu（II）静止态，Cu（II）复合物经历了Cu与芳基卤化物的碳-卤键的协同、速率决定性插入（图 1D）。计算结果表明，草酰胺配体上的自由基特性可以容纳典型氧化加成中异常高的Cu价。由于认识到 Cu(II) 是静止状态，本研究合成了一种预形成的 Cu(II) 草酰胺配合物，这种配合物在空气中催化耦合和未活化芳基氯的耦合，其转换数超过 1000。
图2|草酰胺配体的 Cu(I) 复合物的合成与反应活性
要点：
1.本研究的机理研究侧重于芳基溴化物与苯酚之间形成双芳基醚的反应。1-bromo-4-fluorobenzene (1) 与苯氧化钾 (2) 的模范偶联反应在碘化Cu (I) 和双-(2-苯基苯基)草酰胺 (H2-BPPO, 4) 催化下生成 4-氟联苯醚 (3)，在二甲基亚砜 (DMSO) 中于 100℃ 下加热 16 小时后，收率为 98%（图 2A）。对单阴离子配体的研究表明，苯酚的偶联反应是通过芳基卤化物与 Cu（I）氧化酚络合物的转化限制性氧化加成而发生的，因此本研究首先试图生成一种与草酰胺配体的单阴离子或二阴离子形式结合的 Cu（I）氧化酚络合物，并测试这种络合物与芳基卤化物的反应活性。
2.室温下，1-溴-4-氟苯（1）与 5 和苯氧化钾的混合物发生反应几乎没有形成芳基醚（图 2B）。相反，与Cu络合物 5 相对应的 1H NMR 共振消失了，物质1 的 25% 也消失了。本研究没有观察到新的 19F NMR 信号，这意味着炔变成了顺磁性或不溶性物质。配体共振的缺失表明，Cu（I）络合物被氧化成了一种新的、顺磁性的 Cu（II）络合物，电子顺磁共振（EPR）光谱证实了这一假设。将样品在 100℃ 下加热 20 分钟，可生成双芳基醚 3（收率为 75%）和氟苯 (11)（收率为 18%），尽管溶液中存在的是 Cu(II)而不是 Cu(I) 苯氧络合物。
图3| Cu(II) 复合物 17 的合成和主要特征
要点：
1.为了探测催化反应中的 Cu(II) 复合物，本研究进行EPR 光谱分析（图 3A）。在 100℃ 的 DMSO 中加热芳基卤化物 1、苯氧化物 2、碘化Cu和草酰胺 4 20 分钟后产生的冷冻反应混合物的 EPR 信号与一个 Cu(II)物质相对应。g∥ 信号中 g = 2.210 处的超频模式（图 3A，插图）表明电子与四个磁性等价的 I = 1 原子核耦合。由四个氮原子结合的二噁酰胺Cu络合物 17 是符合 EPR 数据的最合理结构。络合物 17 是由 CuBr2、配体和碱独立合成的（图 3C），本研究对其进行了全面的表征，包括单晶 X 射线衍射（图 3B）。这种材料的 EPR 光谱与催化反应的光谱相吻合。
图4|通过机理实验确定静止状态、周转限制步骤和前平衡
要点：
1.由于 Cu(II) 复合物可以启动由 Cu(I)/Cu(III) 偶联物催化的反应，因此，本研究评估了 Cu(II) 复合物 17 是否是真正的催化剂还是还原成 Cu(I) 的前催化剂（图 4A）。本研究将复合物 17 和两种有机反应物中的一种以等摩尔比例结合，同时加入过量 10 倍的偶联剂。如果络合物 17 是一种前催化剂，并且比偶联反应更快地转化为活性催化剂，那么与Cu等摩尔量的试剂将在催化剂活化步骤中消耗掉，从而导致双芳基醚的低产率。如果复合物 17 转化为活性催化剂的速度比偶联反应慢，则会出现诱导期。但是，如果观察到的 Cu(II) 物质是真正的中间体，那么反应将形成几乎定量的双芳基醚，而不会出现诱导期，反应进展曲线将反映限制试剂的顺序。在此情况下，Cu(II) 17 与 1 等量的苯氧物 18 和过量的芳基卤化物 1 反应，在 70% 的转化率下，双芳基醚 16 的产率为 97%，反应曲线为假零阶。Cu(II) 17 与 1 个等量的芳基卤化物 1 和过量的苯基氧化物 18 反应后，双芳基醚 16 的产率为 99%，反应曲线为假一阶。这些结果与 Cu(II) 复合物转化为活性 Cu(I) 物质的情况不一致，而与 17 的中间体或由 17 可逆形成的物质一致。
2.为了确定静止态和限制转化过渡态的相对化学计量，本研究进行了动力学研究（图 4B）。在 4-氯苯氧化钾（19）中，反应是零阶的，这表明苯氧化物要么存在于静止态，要么在转化限制步骤之后进入催化循环。在芳基卤化物 1 中，反应几乎是一阶的，这表明它在催化过程的过渡态之前就已结合。添加的二离子配体 K2-BPPO (20) 可抑制反应，但在浓度高于 0.50 mM 时对反应速率没有明显影响。由于添加的 20 在溶液中不与 17 配位，这些数据与涉及芳基卤化物对配体的离解位移和缔合位移的反应途径组合一致。最后，反应的发生与催化剂浓度呈线性关系，尽管截距明显不为零。
图5|探究静止状态和周转限制步骤性质的机制研
要点：
1.图 5A 中显示了之前针对乌尔曼偶联提出的与动力学数据相一致的四种机理。这些实验包括一个σ键元合成过程，通过该过程，亲核Cu络合物直接与芳基卤化物发生氧化还原中性反应；一个亲核芳烃取代反应，该反应也是氧化还原中性的，并通过与Cu形成一个炔络合物而得到促进；电子从Cu转移到芳基卤化物，形成一个 Cu(III) 中间体和一个芳基自由基，该自由基与结合的氧化苯结合；以及通过一个协同途径发生氧化加成反应，产生一个高价Cu中间体。为了区分这些机制，本研究还进行了一系列的实验。
2.只有当氧化酚在静止状态下与Cu结合并在周转限制步骤中保持结合时，σ键元合成机制才与本研究的动力学数据一致。为了评估Cu氧化物复合物是否与芳基卤化物发生反应，本研究测量了作为氧化物特性函数的速率。如果Cu与芳基卤化物反应时氧化亚酚被结合，那么氧化亚酚的电子特性将改变络合物的特性并影响反应速率。然而，没有检测到氧化酚的特性对反应速率的影响（图 5B）。补充材料中描述了进一步的研究，这些研究表明氧化酚的电子特性对速率决定步骤之后的步骤有影响，从而证实了氧化酚衍生物与 Cu(II) 复合物 17 没有结合。
图6|交叉偶联反应的机理和合成应用
03
结语
本研究的结果凸显了定义明确的Cu（II）催化剂在提高催化剂活性、转换数以及Cu催化与该类及相关配体的偶联反应的可重复性方面的潜力。此外，这一反应机理的发现还有助于为含Cu或其他第一排金属的催化剂开发下一代配体，以最大限度地降低单电子反应性，并使这类金属能够在各种对有机合成非常重要的反应中发挥目前由贵金属催化剂实现的作用。
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