▲ 第一作者：Xin Liu
通讯作者：Peng Liu，Guangbin Dong
通讯单位：美国匹兹堡大学，美国芝加哥大学
DOI：
10.1038/s41557-023-01312-z
01
研究背景
氧取代的炔烃广泛存在于具有重要生物学意义的分子中，可以作为安装其他官能团的多功能手柄。然而，在普通芳香族化合物中直接和定点选择性地安装氧官能团仍然具有挑战性，尤其是在同时需要额外的炔官能化时。目前的炔烃 C-H 氧化策略通常需要定向基团或精确预官能化的基质来控制位点选择性。虽然钯/降冰片烯协同催化有望通过同时与亲电体和亲核体发生反应，实现特定位点的炔邻位双官能化，但亲电体的范围一直局限于基于碳、氮和硫等相对“软”元素的物质。
02
研究问题
本研究报告了与常见芳基卤化物发生正交加氧反应，从而快速生成各种芳基醚的研究进展。通过一种稳定、极性反转、构象预扭曲的 N-O 试剂和一种 C7-溴代降冰片烯介质，“硬”氧亲电子体得以耦合。机理研究揭示了作为氧亲电子体的 N-O 试剂与富电子亲核体 Pd(II) 之间独特的 SN2 型途径。
图1|烷基芳基醚及其制剂
要点：
1.芳基醚，尤其是甲基芳基醚，一直是有机化学中的一类重要化合物。值得注意的是，甲氧基取代的炔烃通常存在于已获批准的小分子药物中（图 1a）。通过直接去甲基化，它们可以作为酚类化合物的替代物，而酚类化合物也普遍存在于各种生物相关化合物中。根据 Njardarson的最新报告，2020 年获批的小分子药物中有 62% 至少含有一个酚醚或酚分子。此外，甲氧基作为一种强电子奉献基团，可通过亲电芳香取代进一步促进芳烃官能化。此外，甲氧基还可直接用作偶联剂 或通过交叉偶联反应转化为相应的三氟甲基，以安装新的官能团（FGs）。考虑到甲基芳基醚的多功能作用，高效的芳烃氧合方法可能是简化芳烃功能化的一种具有战略价值的策略。
2.毫无疑问，将无处不在的炔烃 C-H 键直接转化为 C-O 键将提供一种直接的甲氧基化方法。但是，如果不使用辅助定向基团，就很难控制位点选择性（图 1b）。此外，大多数现有的 C-H 氧合方法都涉及强氧化剂，这可能会引起对 FG 耐受性的担忧。虽然目前使用亲核芳香取代或交叉偶联进行同系甲氧基化的范例已经取得了成功，但官能化的位置受到离去基团（或活化基团）在炔类底物中位置的限制。这就需要精确的预官能化底物，而有时很难获得这些底物（图 1c）。
3.另一方面，钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（即卡泰拉尼型反应）为炔类化合物的官能化提供了一种补充方法，该方法具有 C-H 官能化和交叉偶联的双重特点。该反应通过形成一个关键的芳基-降冰片烷基-帕拉代环 (ANP) 中间体（图 1d），与亲电体反应使正交 C-H 键官能化，同时在同位与亲核体（或烯烃）偶联。
图2| Pd/NBE 催化的正交-C-H 加氧反应的计算研究
要点：
1.本研究进行了密度泛函理论计算，以探索正交-C-H 加氧反应的机理以及亲电子体 2a 独特反应活性的来源（图 2）。在通过芳基碘化物 (ArI) 1a 的氧化加成 (OA)、NBE 迁移插入和 C-H palladation 形成 ANP 中间体 6a 之后，研究人员考虑了亲电子体 2a 的几种 OA 途径（图 2a），包括可能与几个 ANP 物质 6a-6c 平衡存在的 SN2 型 OA。从最稳定的中性双（2-吡啶基）苯基膦支持 ANP 6a 开始，SN2-型 OA 需要 33.7 kcal mol-1 的相对较高的势垒（TS1a）。相比之下，带有碘配体和双(2-吡啶基)苯基膦 (L1) 配体的阴离子 ANP 6b 的亲核性要强得多。这与使用芳基溴底物时的“碘化物添加剂”效应是一致的。
2.亲电体 2f 和 2c 与 ANP 6b 的 SN2型 OA 所需的活化自由能分别为 4.9 和 10.3 kcal mol-1，高于与 2a 的反应（图 2b），这与它们不能作为亲电体是一致的。畸变/相互作用模型分析表明，与无环亲电体 2c 反应的畸变能较高（ΔE‡dist = 50.9 kcal mol-1），而与环亲电体 2a 和 2f 反应的畸变能较小。2a 和 2f 中的刚性六元环和七元环使亲电体预先扭曲成与 SN2 型 OA TS 相同的构象，从而降低了 TS 中的畸变能。与 2a 相比，七元环亲电体 2f 的反应活性较低，这是因为二苯基分子的几何形状是非平面的，导致在 SN2 型 OA TS 中与 ANP 产生更大的立体排斥。2a 中的六元环大部分是平面的，这使得 2a 的立体阻碍小于 2f，从而在 TS 中获得了更有利的相互作用能 (ΔE‡int)。总之，计算研究表明，由于 2a 具有立体可达性和刚性、预扭曲的几何形状，因此在与 ANP 反应时是一种极好的亲电子体。
图3|合成应用
要点：
1.这种方法的实用性首先体现在简化了含有甲基芳基醚的生物活性化合物的制备过程（图 3）。例如，2,3-二氢苯并呋喃 9 是获得强效 5-HT2C（5-羟色胺亚型）受体激动剂（10）的已知中间体；然而，以前的路线需要七个步骤才能从 2,5-二羟基苯甲酸甲酯 11 合成出 9。利用这种正交加氧/异位赫克反应，可以直接从 4-碘-2,3-二氢苯并呋喃 1c 中制备化合物 9。在第二种情况中，酯 13 具有治疗癫痫的抗惊厥活性，而关键的羧酸中间体（12）是在报道的合成中通过六步从3,4,5-三甲氧基苯甲醛 14 中制备出来的。现在，从廉价的 1,2,3-三甲氧基苯43 一步制得的芳基碘化物 1w 开始，通过正氧化/异-赫反应（与丙烯酸甲酯反应），然后进行酯水解，很快就能得到羧酸 12，总收率很高。
图4|通过中继 C-H 功能化策略快速获得具有挑战性的苯类取代模式
要点：
1.根据默克公司（Merck）最近的一项分析，苯环中的某些取代模式在已批准的小分子药物中代表性极低，而缺乏有效的方法来获取这些模式被认为是主要原因。尤其是 1,3,5-、1,2,3,4-、1,2,3,4,5- 和 1,2,3,4,5,6-取代的苯环是最难靶向的四类苯环（图 4a）。考虑到甲氧基的多功能作用，本研究提出通过中继 C-H 功能化策略，将正交甲氧基化反应与甲基芳基醚中间体的其他反应合并，从容易获得的正交取代芳基卤化物中获得所有这些取代模式（图 4b）。
2.鉴于正交取代芳基卤化物的广泛存在，可以设想在正交甲氧基化后，C3-OMe 取代的炔烃可以进行对位选择性卤化，在 C6 位置上安装一个碘或溴基团。由于 C6-卤素和 C3-OMe 基团都可以独立地转化为其他不同的 FGs，因此生成的四取代苯可以作为获得各种 1,2,3,4-取代苯的构件。此外，还可以与 C6 卤素发生第二次卡泰拉尼型反应，使 C5 和 C6 两个位置发生官能化，从而得到五取代苯。此外，由于 C3-OMe 基团具有很强的电子捐献特性，可以在剩余的 C4 位发生另一个 C-H 卤化反应，从而得到完全取代的苯。需要注意的是，在合成五取代苯的过程中，如果在这两个 Pd/NBE 催化步骤中使用氢化物作为亲核物，在 C2 和 C6 位上加氢，则可得到 1,3,5-三取代苯。
3.为了验证这一假设，本研究使用 2-iodobenzyl acetate（15）作为底物模型（图 4c）。随后的正交-C-H 甲氧基化反应得到了所需的 1,2,3-三取代苯 16。通过臭氧分解将乙烯基转化为用途更广的醛基后，随后的亲电碘化反应得到了对位选择性极佳的 1,2,3,4-四取代苯（18）。接着，在正烷基化/异芳基化条件45 下处理中间体 18，得到五取代苯（19）。然后，金催化溴化46 使苯核上的最后一个 C-H 键官能化，通过 Sonogashira 偶联得到完全取代的苯 (21)。该合成的所有中间体的苯核上都不存在相同的取代基，因此很难通过传统方法选择性地获得这些化合物。
03
结语
总之，通过极性反转的 N-O 试剂，本研究实现了 Pd/NBE 催化的普通芳基卤化物的正交-C-H 甲氧基化反应。该反应具有广泛的底物范围和较高的 FG 容忍性，因此适用于复杂生物活性分子的后期功能化。此外，该方法还能简化多取代甲基芳基醚的合成。由于甲氧基具有多功能反应性，通过将这种方法与其他 C-H 功能化策略进行策略性结合，可以加速获得具有挑战性的苯环取代模式，有望为药物化学研究提供有用的工具。最后，在 Pd/NBE 催化过程中获得的关于较难亲电体偶联的机理认识，对于开发其他基于氧的偶联反应和其他正交 C-H 功能化反应具有广泛的意义。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-023-01312-z
作者介绍
董广彬
董广彬，本科毕业于北京大学，博士毕业于斯坦福大学，现为芝加哥大学教授。专长于有机合成，催化，有机金属和药物化学领域。
研究领域：
1) C–C Bond Activation. Our long-term goal is to greatly extend the regime of C−C activation to a wide range of organic compounds and enable synthetically useful transformations.
2) Byproduct-Free Ketone Alkylation.
3) Non-Directed β-Functionalization of Carbonyl Compounds.
4) Exo-type Directing Group for Site-selective C−H Activation.
5) Palladium/Norbornene Catalysis.
6) Total Synthesis and Drug Discovery.
7) Polymer Chemistry.
主页：
https://voices.uchicago.edu/donggroup/
刘鹏
刘鹏，本科毕业于北京大学，硕士毕业于加拿大圭尔夫大学，博士毕业于UCLA，现为匹兹堡大学副教授。刘鹏课题组使用计算工具来研究有机和有机金属反应。研究反应的发生方式，控制速率和选择性的因素，并提供理论见解，以帮助开发改进催化剂和试剂。
主页：
http://www.pitt.edu/~pengliu/
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