JCI | 山东大学赵伟团队发现炎性小体激活的调控新机制

NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)炎性小体是先天免疫系统启动炎症反应的重要组成部分。NLRP3的翻译后修饰(PTMs)，包括泛素化和磷酸化，控制炎性小体的激活并决定炎症的强度。然而，其他PTMs在控制NLRP3炎性体激活中的作用尚不清楚。

2023年8月31日，山东大学赵伟团队在Journal of Clinical Investigation（IF=16）在线发表题为“Posttranslational ISGylation of NLRP3 by HERCs enzymes facilitates inflammasome activation in models of inflammation”的研究论文，该研究发现Toll样受体(TLR)启动诱导NLRP3的ISG化(一种ISG15与靶蛋白共价结合的PTM)以稳定NLRP3蛋白。

以SARS-COV-2感染为代表的病毒感染和I型IFNs诱导ISG15和主要的E3 ISG化连接酶HECT结构域和RCC1样结构域含蛋白(HERCs)的表达。HERCs促进NLRP3 ISG化，抑制K48，Herc6缺乏可改善NLRP3依赖性炎症和病毒感染引起的高热炎症。这些结果阐明了I型IFNs反应控制炎性小体激活和病毒感染诱导的NLRP3异常激活的机制。这项工作确定了ISG化是NLRP3的PTM，并为调节NLRP3依赖性免疫病理提供了一个启动靶点。

NOD、LRR和NLRP3炎性小体是先天免疫系统的重要组成部分，它能感知来自微生物的病原体相关分子模式(PAMPs)和宿主来源的损伤相关分子模式，然后启动炎症反应。激活后，NLRP3募集含有CARD (ASC)和半胱氨酸蛋白酶pro-caspase-1 (CASP1)的接头凋亡相关斑点样蛋白形成炎性小体。NLRP3炎性小体激活诱导pro-CASP1裂解为其活性形式(p10和p20)，进一步裂解亲白细胞介素 (IL)-1β、亲IL-18和gasdermin D (GSDMD)。裂解后的GSDMD在质膜上形成孔洞，通过孔洞释放生物活性形式的细胞因子(IL-1β和IL-18)并诱导细胞凋亡。NLRP3炎性小体的最佳激活有利于宿主高效快速地消灭入侵的病原体。然而，NLRP3炎性小体的异常活化与多种炎症相关疾病有关，如糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、癌症和阿尔茨海默病。

干扰素诱导的15kDa蛋白(ISG15)是一种泛素样蛋白，在宿主防御病原体中起着核心作用。ISG15可以作为细胞因子，与各种细胞内蛋白相互作用，或通过ISG化与其他蛋白共价结合，发挥其免疫调节活性。细胞外ISG15诱导自然杀伤细胞(NK)增殖和干扰素-γ (IFN-γ)产生。细胞内ISG15以不依赖于ISG化的方式阻止I型IFN 过扩增。

ISG化是一个三步酶级联反应，需要E1酶泛素样修饰物激活酶7 (UBA7；也称为UBE1L)、E2酶泛素/ISG15偶联酶E2L6 (UBE2L6；也被称为UBCH8)和E3连接酶，在人类中主要是HECT结构域和RCC1样结构域含蛋白5 (HERC5)，而在小鼠中HERC6具有这种功能。ISG化通过调节IFN反应在宿主防御中起着至关重要的作用。例如，黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)的ISG化是激活它所必需的，并限制病毒复制。此外，病毒感染诱导了ISG化酶的表达，包括UBE1L、UBCH8、ISG15和HERC5，这表明ISG化参与了宿主对病毒的防御。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

最近，ISG化而非游离ISG15被发现会加剧多种59种促炎细胞因子(包括IL-6和IL-1β)和趋化因子(包括CCL2)的分泌，可能导致COVID-19的细胞因子风暴。高水平的IL-18和CASP p20与COVID-19的疾病严重程度和不良临床结果相关，表明炎性小体参与了病毒性疾病的病理生理。因此，靶向NLRP3炎性小体可能是体内慢性SARS-CoV-2感染介导的免疫病理的潜在治疗策略。然而，ISG化在NLRP3炎性小体激活和病毒感染引起的过度炎症中的潜在作用仍然未知。

该研究发现HERCs(人类HERC5和小鼠HERC6)是炎性小体激活的增强因子，可选择性靶向NLRP3。HERCs促进NLRP3的ISG化，阻断其K48连接的多泛素化，并抑制其蛋白酶体降解。与此同时，Herc6缺乏可改善NLRP3依赖性炎症和病毒感染引起的高脂血症。该研究结果阐明了I型IFNs和炎症反应之间的串扰，并揭示了病毒感染导致NLRP3过度激活的机制。ISG化被认为是NLRP3的翻译后修饰(PTM)，并为调节NLRP3依赖性免疫病理提供了一个启动靶点。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/161935

转自：“iNature”微信公众号

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